Analysis of the within-population genetic diversity and the effective size based on different kinds of information in selected animal populations
Approches multicritères de l'évolution de la variabilité génétique et de la taille efficace au sein des populations animales soumises à sélection
Résumé
The scientific purpose of the thesis is twofold: (i) to investigate in details the links between criteria originating from different kinds of information, such as molecular markers, pedigrees, or phenotypes for quantitative traits, (ii) to go further in the examination of the joint evolution of the neutral variability and the selected variability. According to the kind of information, genetic diversity and its evolution are described through various parameters dealing with more or less complex underlying model, thus, we will have more or less realistic representation of the genetic diversity. On one hand, analysis of polymorphism gives a direct overview of the diversity: genotypes and allele frequencies of candidate gene or molecular markers will give access to specific polymorphism of known areas in the genome, whereas pedigrees will give access to anonymous polymorphism of neutral unknown areas in the genome. On the other hand, analysis of phenotypes gives a general overview of genetic diversity, assuming the model of representation to be more complex. The principal methods that are available for the analysis of genetic diversity and those used along this thesis, using different kinds of information are presented in chapter 1. Chapter 2, 3 and 4 deal with a valorisation of different kinds of information from experimental chicken lines, selected for immune response traits, for the integrate analysis of genetic variability. Genetic gain and genetic diversity based on performances and pedigree data were analysed in chapter 2. The observed evolutions of inbreeding and genetic gain were compared to values predicted by some theoretical models. The deterministic methods compared yielded results that were close to those observed in real data and differences between theoretical predictions and experimental results mainly arise from differences between the true and the assumed selection scheme, and from mathematical simplifications applied in the prediction methods. Effect of selection scheme on inbreeding and other criteria of genetic variability, based on pedigree data, was also investigated. The effective number of ancestors appeared to be the most relevant parameter in monitoring genetic diversity using pedigree information since it takes into account the loss of genetic diversity due to genetic drift occurring during the pedigree development. Estimation and evolution of genetic parameters and polymorphism evolution of a candidate gene were handled in chapter 3. Confrontation of different theoretical predictions with observed evolution of the polymorphism within lines and analysis of variance coponents were undergone to check the neutrality of MHC for the traits in our selected populations. But beyond the interest of MHC effect in immune responsiveness, this study has highlighted the interest of combining various approaches to assess the effect of a candidate gene and the evolution of its polymorphism, especially in the case of rare alleles. Changes in additive genetic variance during the course of the experiment were also investigated and we examined the cope of the underlying model (polygenic infinitesimal model) used for the estimation of the genetic parameters. Increasing the number of generation or taking subsets of generations using REML may be an appropriate method in monitoring genetic diversity over time and infer about the effect of selection on reduction of additive genetic variance. Evolution of polymorphism of supposedly neutral or selected molecular markers was analysed and compared in chapter 4. Different methods were combined, statistical analysis as well as modelling and simulations, to detect signature of selection left by QTL. Pictures of genetic diversity were drawn from polymorphism evolution of markers located in QTL regions and supposedly neutral markers, which may be considered as a reference. This study has shown that QTLs are very sensitive to the trait they related to and that a marker should be very close to a QTL to experience hitchhiking, since selective sweep occurs at a very short distance. Throughout the chapter, modelling was confirmed to be an efficient approach to make useful predictions of the evolution of selected populations although the basic assumptions considered in the models (polygenic additive model, normality of the distribution, base population at the equilibrium, etc.) are not met in reality. The effective size (Ne) of the population is a key parameter for estimation of genetic variability and was estimated using either pedigree information or variance in allele frequencies over time in the experimental chicken lines. Estimated effective size of the population based on the pedigree approach was always lower than estimated effective size based on the temporal variation approach, whatever the loci that were considered: candidate gene, supposedly neutral or selected markers. But, estimation using genotype information from supposedly neutral marker was lower than estimation using genotype information from markers under selection: genetic diversity in regions under selection is weaker than those of the whole genome. Chapter 5 was not a direct analysis of genetic diversity but an evaluation of risks consequently to reduction of genetic diversity. The study focused on abnormalities in populations that have experimented a strong bottleneck, such as the French Holstein dairy cattle population. Through simulations, we showed that appearance of genetic defects was due to the reduced and unbalanced use of bulls. We also investigated the consequences of counter-selection against the deleterious alleles identified in short and long-term.
L'objectif de cette thèse est double : examiner en détails d'une part, les liens entre les différents critères obtenus à partir de différents types d'information, tels que les marqueurs moléculaires, les pedigrees ou les phénotypes des caractères quantitatifs, et d'autre part, l'évolution conjointe de la variabilité neutre et de la variabilité sélectionnée. En fonction de la nature des informations, la variabilité génétique et son évolution sont décrites par différents paramètres qui s'appuient sur des modèles sous-jacents plus ou moins complexes et la représentation qu'on se fait de la diversité génétique sera donc plus ou moins réaliste. Ainsi, l'analyse du polymorphisme nous donne directement une image précise de la diversité au niveau du génome. Par exemple, les génotypes et les fréquences alléliques de gènes candidats, ou plus généralement de marqueurs moléculaires, nous donnent directement accès au polymorphisme spécifique à des gènes identifiés en des endroits précis du génome ; quant aux analyses basées sur les pedigrees, elles traduisent le polymorphisme en un locus neutre et anonyme, n'importe où dans le génome. Par contre, l'analyse des phénotypes nécessite des modèles de représentation plus complexes et nous une vue d'ensemble générale de la diversité génétique. Les principales méthodes pour l'analyse de la diversité génétique à partir d'informations de natures différentes, et celles utilisées au cours de cette thèse, sont présentées dans le premier chapitre. Les chapitres 2, 3 et 4 constituent une valorisation des différents types d'informations issues de lignées expérimentales de poulets sélectionnées pour des critères de réponse immunitaire. L'ensemble de ces analyses constitue une analyse intégrée de la diversité génétique. Dans le chapitre 2, nous analysons la diversité génétique et le gain génétique, sur la base des performances et des données généalogiques. Les valeurs observées de consanguinité et de gain génétique sont confrontées à des valeurs prédites à partir de modèles théoriques : les méthodes déterministes ont permis d'obtenir des valeurs prédictives proches des valeurs observées, les différences étant principalement dues à l'écart entre les hypothèses sur le schéma de sélection et la réalité, et les simplifications mathématiques faites dans les modèles de prédiction. Nous avons également testé l'effet du schéma de sélection sur la consanguinité et les autres critères de diversité génétique obtenus à partir des généalogies. Le nombre efficace d'ancêtres s'est révélé être le paramètre le plus pertinent pour suivre l'évolution de la diversité génétique puisqu'il prend en compte la perte de diversité qui a lieu au cours des générations sous l'effet de la dérive génétique. L'estimation des paramètres génétiques et leur évolution sont présentées au chapitre 3, ainsi que l'évolution du polymorphisme d'un gène candidat. Afin de tester la neutralité du CMH sur les caractères de nos lignées sélectionnées, nous avons analysé les composant de la variance et avons également comparé l'évolution du polymorphisme dans les lignées avec l'évolution théoriques issues de modèles de prédiction. Au-delà de la mise en évidence de l'effet du CMH dans la réponse immunitaire, cette étude a permis de souligner l'intérêt de combiner différentes approches afin de juger de l'effet d'un gène candidat, et de son évolution, et ce plus particulièrement quand ce gène présente des allèles rares. Nous avons également examiné les variations de la diversité génétique additive au cours du temps, en tentant de surmonter les difficultés pour estimer les paramètres génétiques liées au modèle théorique sous-jacent (modèle polygénique infinitésimal). Pour cela, nous avons testé l'augmentation du nombre de générations disponibles pour l'analyse par REML, et l'utilisation de l'information de quelques générations seulement ; ces approches se sont avérées satisfaisantes pour observer l'évolution de la variance génétique additive et inférer sur l'effet de la sélection sur la réduction de la variance génétique additive. Dans le chapitre 4, nous avons analysé et comparé l'évolution du polymorphisme de marqueurs moléculaires supposés neutres ou soumis à sélection. Afin de mettre en évidence la signature de sélection laissée par les QTL, nous avons combiné différentes méthodes, simulations et méthodes statistiques. L'étude a montré l'intérêt de comparer l'image de la diversité génétique définie par le polymorphisme de marqueurs situés dans des zones QTL à celle définie par le polymorphisme des marqueurs supposés neutres. Au travers des différents chapitres, la modélisation est apparue comme une approche efficace pour prédire l'évolution des populations sélectionnées, même si les hypothèses de modélisation faites (telles que le model additif polygénique, la normalité des distributions ou la population des fondateurs sous équilibre de Hardy-Weinberg, etc.) ne correspondent pas exactement au réel modèle biologique. La taille efficace de la population (Ne) est un paramètre clé dans l'estimation de la variabilité génétique que nous avons estimé dans les lignées expérimentales de poulets, soit à partir des généalogies, soit à partir des variations des fréquences alléliques. Il est apparu que les estimations faites à partir des généalogies étaient toujours inférieures aux estimations faites à partir des fréquences alléliques, quelque soit le type de locus considéré (gène candidat, markers supposé neutre ou soumis à sélection). L'estimation de Ne à partir des fréquences alléliques des marqueurs neutres a donné une valeur plus faible que celle à partir des fréquences alléliques des marqueurs soumis à sélection. Ceci nous permet de dire que la diversité génétique est plus réduite dans les régions soumises à sélection que dans le reste du génome. Au chapitre 5, nous n'avons pas analysé la diversité génétique en elle-même mais les conséquences d'une réduction de cette diversité génétique. L'étude a porté sur anomalies génétiques dans les populations ayant subi un fort goulot d'étranglement, telles que la population française bovine laitière Prim'Holstein. Nous avons montré que l'origine des pics de veaux mort-nés venait du très faible nombre de pères et de leur utilisation non équilibrée. Nous avons aussi examiné les conséquences, à court terme et à long terme, d'une contre sélection exercée sur l'allèle délétère responsable d'une anomalie.
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