Involvement of HIV in the distribution of dendritic cells between lymphoid organs and blood
Implication du VIH dans la distribution des cellules dendritiques entre les compartiments des organes lymphoïdes et du sang
Résumé
Dendritic cells are a heterogeneous population of cells of hematopoietic origin. These cells are involved in the innate and adaptive immune response. They can be divided into two groups, myeloid dendritic cells (mDC) and plasmacytoid (pDC). pDC are known to be the main type I interferon producing cells, which have strong antiviral activity. Infection with human immunodeficiency virus (HIV) has an impact on the distribution and function of dendritic cells. The number of dendritic cells is decreased in the blood of patients with HIV. This thesis investigates the mechanisms related to this decrease. In particular the hypothesis of the homing of dendritic cells in lymphoid organs. We show an accumulation of pDC, not mDC in the spleen of infected patients. In the lymph node of cynomolgus macaques in early SIV infection, animal model of HIV infection, we also show a homing of pDC. In the spleen, pDC were found immature and do not seem to produce IFN-α. Other cells such as macrophages and T and B cells appear to responsible of the IFN-α production. In contrast, in monkey, the production of IFN-α in primoinfection seems due to pDC. The IFN-α production correlated with the appearance of mechanisms associated with tolerance as the secretion of indoleamine 2,3-dioygénase and induction of regulatory T lymphocytes. The production of IFN-α in primary infection seems thus necessary to remove the virus. However when the production reaches a high level, it has deleterious effects for the establishment of a sterilizing immune response via induction of regulatory mechanisms. In the chronic stage of infection, the production of IFN-α appears to promote the general activation of the immune system and promote its destruction
Les cellules dendritiques constituent une population hétérogène de cellules d'origine hématopoïétique. Ces cellules interviennent au niveau de la réponse immunitaire innée et adaptative. On peut les classer en deux groupes, les cellules dendritiques myeloïdes (mDC) et les plasmacytoïdes (pDC). Les pDC sont connues pour être les principales cellules productrices d'interférons de type I qui ont une activité antivirale forte. L'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) a une action sur la distribution et la fonction des cellules dendritiques. Ainsi le nombre des cellules dendritiques est diminué dans le sang des patients atteints par le VIH. Ce travail de thèse étudie les mécanismes liés à cette diminution. En particulier l'hypothèse de la domiciliation des cellules dendritiques dans les organes lymphoïdes. Nous montrons une accumulation des pDC dans la rate des patients infectés contrairement aux mDC. Dans les ganglions de macaques cynomolgus en début d'infection par le SIV, modèle animal de l'infection par VIH, nous montrons aussi une domiciliation des pDC. Dans la rate des patients étudiés, les pDC sont immatures et ne semblent pas être les cellules productrices d'IFN-α. D'autres cellules comme les macrophages et les lymphocytes T et B semblent prendre le relais. En revanche, chez le singe, la production d'IFN-α en primoinfection semble bien due aux pDC. Elle est corrélée avec l'apparition de mécanismes liés à la tolérance comme la sécrétion d'indoléamine 2,3-dioygénase et l'induction de lymphocytes T régulateurs. La production d'IFN-α en primo-infection semble ainsi nécessaire à l'élimination du virus. Toutefois lorsqu'elle atteint un niveau élevé, elle a des effets délétères pour la mise en place d'une réponse immunitaire stérilisante, via l'induction de mécanismes régulateurs. Au stade chronique de l'infection, la production d'IFN-α semble promouvoir l'activation générale du système immunitaire et favoriser sa destruction.