Towards the enantioselective synthesis of Dolabelide C. - Archive ouverte HAL Access content directly
Theses Year : 2006

Towards the enantioselective synthesis of Dolabelide C.

Vers la synthèse énantiosélective du Dolabélide C.

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Abstract

A new family of cytotoxic macrolactones, dolabelides, was isolated from the sea hare Dolabella auricularia. These 22 and 24-membered ring lactones discovered in the 90s exhibit interesting antitumoral properties. In this work, we explored the enantioselective synthesis of several fragments of Dolabelide C. We have first synthesized the C1-C15 fragment in a convergent manner in 17 steps for the longest linear sequence in 11% overall yield. The protected syn 1,3-diol functional group at C9 and C11 was installed by an intramolecular conjugate addition of a hemiacetal anion to a double bond; then a diastereoselective Mukaiyama aldol allowed the formation of the C6-C7 bond and established the C7 stereocenter. We have also investigated a new approach to obtain a precursor of the C16-C30 fragment of Dolabelide C. This synthon was synthesized in 6 steps from methyl acetoacetate in 11% overall yield. The C19 stereocenter was established by a Noyori asymmetric hydrogenation and a diastereoselective Paterson aldol was employed to form the C21-22 bond and establish the C21 and C22 stereocenters. Finally, we have investigated the hydrogenation of O-benzyl ether protective groups in the presence of diverse functional groups by catalytic hydrogenolysis with Raney Nickel in ethanol. Primary and even secondary benzyl ethers can be selectively deprotected in good yields in the presence of para-methoxybenzyl ethers and 4,6-disubstituted 1,3-benzylidene acetals.
Une nouvelle famille de macrolactones cytotoxiques, les dolabélides, a été isolée d'une limace de mer de la famille des aplysies, Dolabella auricularia. Ces macrocycles à 22 et 24 chaînons découverts dans les années 1990 possèdent des propriétés anticancéreuses intéressantes. Au cours de ces travaux de thèse, nous avons exploré la synthèse énantiosélective de plusieurs fragments du dolabélide C. Le fragment C1-C15 a ainsi été obtenu de manière convergente en dix-sept étapes pour la séquence linéaire la plus longue avec un rendement global de 11%. Le motif 1,3-diol syn en C9-C11 a été mis en place par une réaction d'addition conjuguée intramoléculaire d'un hémiacétalate sur une double liaison; une aldolisation diastéréosélective de Mukaiyama a ensuite permis de former la liaison C6-C7 et d'installer le centre stéréogène en C7. Nous avons ensuite développé une nouvelle approche pour accéder à un précurseur du fragment C16-C30 du dolabélide C. Il a été synthétisé en six étapes à partir de l'acétoacétate de méthyle avec un rendement global de 51%. Le centre stéréogène en C19 a été installé par une hydrogénation asymétrique de Noyori, et une aldolisation diastéréosélective de Paterson a permis de former la liaison C21-C22 et d'installer les centres en C21 et C22. Enfin, nous avons mis au point une nouvelle méthode d'hydrogénation sélective des groupes benzyles protégeant des fonctions alcool avec le nickel de Raney en présence d'autres groupements sensibles à l'hydrogénation. Cette méthode permet de déprotéger, avec de bons rendements, des éthers benzyliques primaires ou secondaires en présence d'éthers para-méthoxybenzyliques ou de 1,3-benzylidène acétals disubstitués.
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Dates and versions

pastel-00002092 , version 1 (28-07-2010)

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  • HAL Id : pastel-00002092 , version 1

Cite

Aurélie Vincent. Vers la synthèse énantiosélective du Dolabélide C.. Génie chimique. Ecole Polytechnique X, 2006. Français. ⟨NNT : ⟩. ⟨pastel-00002092⟩
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