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Theses Year : 2006

Synthèse totale de la quinocarcine.

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Abstract

The quinocarcine belongs to the family of tetrahydroisoquinolines, natural products that are potent cytotoxic agents and have many biological activities such qu'antitumorales and antibiotics. His interest in organic and low extraction efficiency of the natural environment have made it an attractive target in organic synthesis. In order to perform the total synthesis of quinocarcine, several strategies have been proposed to build the structure tetracyclic ABCD. These strategies were based on different stages as key reactions of Pictet-Spengler cyclization of Mannich-type, involving N-acyliminium species and various types of nucleophiles, namely malonate, an enamide and an ether silyl enol. The first strategy uses patterned malonate as nucleophile to carry out the Mannich-type reaction has failed to build the ground-diaza-bicyclo [3.2.1]-octane rating. However, the enantioselective synthesis of functionalized tetrahydroisoquinolines has been carried out effectively. On the other hand, an asymmetric synthesis route  acid-carboxy-L-glutamic acid (L-Gla) has been developed in the laboratory. The second strategy we have studied involves nucleophilic type enamides. We met again, problems of responsiveness. Despite our efforts, it has not been possible to activate the function without degradation enamide Genene the reason for desired pyrrolidine by adding on an N-acyliminium. Nevertheless, a synthesis methodology using a Wittig olefination has been developed to prepare α-amino acids containing the motif in β enamide. The third strategy uses a silyl enol ether as a nucleophilic partner to achieve the Mannich reaction. A key intermediate containing the tricyclic motif silyl enol ether has been synthesized. Trials are currently underway to make the last critical step cyclization.
La quinocarcine appartient à la famille des tétrahydroisoquinoléines, produits naturels qui constituent de puissants agents cytotoxiques et possèdent de nombreuses activités biologiques telles qu'antitumorales et antibiotiques. Son intérêt biologique ainsi qu'un faible rendement d'extraction du milieu naturel ont fait d'elle une cible attrayante en synthèse organique. Dans le but d'effectuer la synthèse totale de la quinocarcine, plusieurs stratégies ont été envisagées pour construire la structure tétracyclique ABCD. Ces stratégies se sont appuyées sur différentes étapes clé comme des réactions de Pictet-Spengler ou des cyclisations de type Mannich, mettant en jeu une espèce N-acyliminium ainsi que différents types de nucléophiles, à savoir un malonate, un énamide et un éther d'énol silylé. La première stratégie qui utilise en motif malonate comme nucléophile pour réaliser la réaction de type Mannich n'a pas permis de construire le motif diaza-bicyclo-[3.2.1]-octane. Cependant, la synthèse énantiosélective de tétrahydroisoquinoléines fonctionnalisées a pu être effectuée de façon efficace. D'autre part, une voie de synthèse asymétrique de l'acide -carboxy-L-glutamique (L-Gla) a été mise au point au laboratoire. La deuxième stratégie que nous avons étudiée fait intervenir des nucléophiles de type énamides. Nous avons rencontré, là encore, des problèmes de réactivité. Malgré nos efforts, il n'a pas été possible d'activer sans dégradation la fonction énamide pour généner le motif pyrrolidine souhaité par addition sur un N-acyliminium. Néanmoins, une méthodologie de synthèse utilisant une oléfination de Wittig a été développée pour préparer des acides α-aminés comportant le motif énamide en β. La troisième stratégie utilise un éther d'énol silylé comme partenaire nucléophile pour réaliser la réaction de Mannich. Un intermédiaire clé tricyclique comportant le motif éther d'énol silylé a pu être synthétisé. Des essais sont actuellement en cours enfin de réaliser l'étape déterminante de cyclisation.
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pastel-00002175 , version 1 (29-07-2010)

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  • HAL Id : pastel-00002175 , version 1

Cite

Mélanie Liron. Synthèse totale de la quinocarcine.. Chimie. Ecole Polytechnique X, 2006. Français. ⟨NNT : ⟩. ⟨pastel-00002175⟩
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