Synthesis of non steroidal organometallic anti-androgens and application to prostate cancer treatment
Synthèse d'anti-androgènes organométalliques non stéroïdiens et application au traitement du cancer de la prostate
Résumé
Prostate cancer is a major societal problem equivalent to that of breast cancer in women. The majority of these cancers are hormone-dependent and one of the commonly used treatments consists in the administration of non steroidal anti-androgens. These molecules inhibit the effects caused by androgens, by competing with the same AR receptor binding site. The commercial non steroidal anti-androgens are flutamide and its active metabolite, 2-hydroxyflutamide, nilutamide and bicalutamide. However, because of the phenomenon of drug resistance that frequently occurs with long-term treatment, the search for more effective molecules becomes imperative. We chose to add a ferrocenyl group on the anti-androgen structure, because it has interesting cytotoxic properties. This research work presents the synthesis of novel ferrocenyl analogues of commercial anti-androgens. Once they are synthesized, they are tested for their relative binding affinity to AR receptor and for their in vitro anti-proliferative activity on prostate cancer cell lines. These biological tests will allow us to know whether these molecules are promising for the treatment of prostate cancer.
Le cancer de la prostate est un problème de société majeur équivalent au cancer du sein chez la femme. La plupart de ces cancers sont hormono-dépendants et un des traitements utilisés est l'administration d'anti-androgènes non stéroïdiens. Ce sont des molécules qui inhibent de manière compétitive les effets des androgènes en se fixant sur le site de liaison du récepteur AR. Les anti-androgènes non stéroïdiens commerciaux sont la flutamide et son métabolite actif, le 2-hydroxyflutamide, la nilutamide et la bicalutamide. Néanmoins, à cause des phénomènes de résistance aux médicaments qui se manifestent après un traitement de longue durée, il devient impératif de concevoir de nouvelles molécules plus efficaces. Nous avons choisi d'incorporer un groupe ferrocène au niveau de la structure des anti-androgènes, car il possède des propriétés cytotoxiques intéressantes. Ce travail de recherche présente donc la synthèse d'analogues d'anti-androgènes non stéroïdiens commerciaux couplés avec des groupements ferrocène. Une fois synthétisés, ils sont soumis à une série de tests biologiques entrepris au sein du laboratoire. Ils comprennent, d'une part, des tests d'affinité relative de liaison (RBA) au récepteur à androgènes (AR) et, d'autre part, une série de tests anti-prolifératifs réalisés in vitro sur des lignées cellulaires tumorales prostatiques. Ces tests nous permettront de définir si ces molécules possèdent un intérêt particulier dans le cadre de la lutte contre le cancer de la prostate hormono-dépendant ou indépendant.
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