In silico evolution of monomeric and dimeric proteins.
Évolution in silico des protéines monomériques et dimériques.
Résumé
The in silico evolution simulation of protein- or tRNAs-encoding genes has recently been paid much attention because it offers the possibility to deduce from simple assumptions striking and unexpected behaviours deriving from the genotype structure in sequence space and the genotype-phenotype mapping. The most elementary evolutionary model, known as the 'neutral theory of molecular evolution' developed and advocated by Kimura from the late 60s on, has given rise to a now well documented phenomenon: genotypes that are robust to mutations and encode fast-folding proteins as evidenced and measured by the folding temperature, turn out to be overrepresented as compared to fragile ones. Many questions still remain unsettled, amongst which whether a realistic model of functionality could change the picture drawn from models mainly based on structure preservation and/or foldability. We have therefore developed a model including a selective constraint imposing that the proteins encoded by two genes must specifically and efficiently dimerise in order to make an individual survive. We shall demonstrate that the neutral networks built upon structural considerations are plastic enough to accommodate the functional requirement without any noticeable impact on stability. The overrepresentation of robust genotypes still holds and appears to be magnified by the epistatic interactions between genes. Is is of interest that such a phenomenon is as well accompanied by an improvement in average functionality resulting from a functional superfunnel organisation in sequence space. This conclusion could have important implications in the way to explain the emergence of new functions. Another issue regards the simplifications involved by the proteins models. Simulations of evolution entail large computations, that have been tackled using lattice protein models. In this dissertation we propose an off-lattice protein model exhibiting more complex contact maps--which supports the conclusions drawn from the lattice model.
La simulation in silico des gènes codant pour des ARN de transfert et des protéines a connu un développement considérable ces dernières années car elle permet de déduire de modèles simples des comportements inattendus qui découlent de la structure des génotypes dans l'espace des séquences et de la correspondance génotype-phénotype. Le modèle d'évolution le plus élémentaire, la théorie dite "de l'évolution neutre" conçue et défendue par Kimura principalement, donne lieu à un phénomène à présent bien documenté: les génotypes robustes aux mutations et exprimant des protéines se repliant efficacement, sont surreprésentés en comparaison des génotypes "fragiles". De nombreuses questions restent en suspens notamment en ce qui concerne l'incidence que peut avoir une modélisation plus réaliste de la fonctionnalité d'une protéine sur le schéma tracé à partir de considérations purement structurales et cinétiques. Pour cela, nous avons développé un modèle incluant une contrainte sélective imposant une dimérisation spécifique minimale de deux protéines codées par deux gènes pour qu'un individu puisse survivre. Nous démontrons que les réseaux neutres construits d'après des critères structuraux sont grandement plastiques et peuvent s'adapter à une fonction vitale sans souffrir de baisse de stabilité. La surreprésentation des génotypes robustes est maintenue, elle est même amplifiée par l'interaction épistatique existant entre les deux gènes. On observe que cela s'accompagne d'une augmentation en moyenne de la fonctionnalité résultant de l'émergence d'un *superfunnel* fonctionnel dans l'espace des séquences. Cette propriété remarquable pourrait avoir d'importantes implications dans l'explication de l'émergence de nouvelles fonctions biologiques. Une autre question concerne les simplifications impliquées par le choix des modèles protéiques. Puisque les simulations évolutives supposent un coût de calcul important, les protéines sur réseau ont eu la préférence de nombreux modélisateurs. Dans ce mémoire, nous proposons un modèle de protéine hors réseau possédant des cartes de contacts plus complexes que les protéines sur réseau. Il confirme les conclusions tirées des simulations sur les protéines sur réseau.