Study of 5-endo-trig radical cyclisation, application to a new approach of the Lycorine and Synthesis of novel antitumor analogues of Duocarmycins. - Archive ouverte HAL Access content directly
Theses Year : 2005

Study of 5-endo-trig radical cyclisation, application to a new approach of the Lycorine and Synthesis of novel antitumor analogues of Duocarmycins.

Cyclisations radicalaires 5-endo-trig et Synthèses d'agents anti-cancéreux.

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Abstract

The work presented in this manuscript have initially successfully develop two new methods to achieve 5-endo radical cyclizations and a second time to illustrate the potential of synthetic radical chemistry of xanthates, developed within Laboratory, through its application to the synthesis of biologically active substances. In the first part, different approaches to access to γ-lactams by 5-endo radical cyclization without the use of toxic heavy metals such as tributyltin hydride have been studied. The originality of the two systems is developed in the oxidation of the radical resulting from the cyclization. Thus, unlike reactions induced by tributyltin hydride, various unsaturated γ-lactams can be obtained after deprotonation. Work in the second half allowed the development of numerous analogues duocarmycines, who is the subject of biological tests. These different compounds have been prepared through an efficient and convergent which is to couple a core with alkylating arm sandwiching by forming a hydrazone. Various parties have been synthesized alkylating quickly through the application of the sequence of addition-radical cyclization from xanthate, previously developed in the laboratory. A study was also conducted to try to make changes to these molecules. Finally, we have prepared various arms intercalating several methods. We then coupled the various parties. The molecules synthesized showed promising cytotoxic activities (IC50 ~ 0.5-1.2 microM). This study therefore demonstrates the interest in synthetic radical chemistry of xanthates.
Les travaux présentés dans ce manuscrit ont permis dans un premier temps de développer avec succès deux nouvelles méthodes pour réaliser des cyclisations radicalaires 5-endo et dans un second temps d'illustrer le potentiel synthétique de la chimie radicalaire des xanthates, mise au point au sein du laboratoire, par son application à la synthèse de substances biologiquement actives. Dans la première partie, différentes approches permettant un accès aux γ-lactames par cyclisation radicalaire 5-endo sans l'utilisation de métaux lourds toxiques tel que l'hydrure de tributylétain ont été étudiées. L'originalité des deux systèmes développés réside dans l'oxydation du radical issu de la cyclisation. Ainsi, contrairement aux réactions induites par l'hydrure de tributylétain, différents γ-lactames insaturés peuvent être obtenus après déprotonation. Les travaux réalisés dans la deuxième partie ont permis l'élaboration de nombreux analogues des duocarmycines, qui ont fait l'objet de tests biologiques. Ces différents composés ont pu être préparés grâce à une synthèse convergente et efficace qui consiste à coupler un noyau alkylant avec un bras intercalant par formation d'une hydrazone. Différentes parties alkylantes ont été synthétisées rapidement grâce à l'application de la séquence d'addition-cyclisation radicalaire à partir de xanthate, précédemment développée au laboratoire. Une étude a également été menée pour tenter d'apporter des modifications à ces molécules. Enfin, nous avons préparé divers bras intercalants selon plusieurs méthodes. Nous avons ensuite couplé les différentes parties. Les molécules ainsi synthétisées ont révélé des activités cytotoxiques très prometteuses (IC50 ~ 0.5-1.2 µM). Cette étude prouve donc l'intérêt synthétique de la chimie radicalaire des xanthates.
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pastel-00002296 , version 1 (29-07-2010)

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Cite

Delphine Dauge. Cyclisations radicalaires 5-endo-trig et Synthèses d'agents anti-cancéreux.. Chimie. Ecole Polytechnique X, 2005. Français. ⟨NNT : ⟩. ⟨pastel-00002296⟩
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