Synthetic studies toward the total synthesis of the ABC tricyclic unit of FR182877.
Approches de synthèse du tricycle ABC du FR182877.
Résumé
This manuscript describes the work performed at the Ecole Polytechnique (November 2001 - September 2004) under the direction of Dr. Joëlle Prunet Synthesis in the Laboratory Organic headed by Professor Samir Zard. It details several approaches to synthesis of the tricycle ABC of FR182877, a new antimitotic agent found naturally in 1998. After presenting the FR182877 and different approaches to literature its total synthesis, the retrosynthesis proposed to construct the tricyclic ABC system using a strategy involving a Diels-Alder intermolecular reaction and ene-yne metathesis is detailed (Chapter I). The reaction of ene-yne metathesis will then the subject of a literature review (Chapter II) and its implementation in the context an approach to synthesis of ring A of FR182877 is described (Chapter III). Chapter Next (Chapter IV) for the second key step in the retrosynthetic scheme: the reaction Diels-Alder intermolecular and focuses on a methodological study carried out in the to understand the origin of an unexpected selectivity in the cycloaddition step. The Chapter V presents the results obtained in the context of a second retrosynthesis FR182877 based on a conjugate addition reaction of Michael. Finally, continuity this work, a quick and original functionalized tricyclic systems based on a series of tandem metathesis reactions has been developed and will be exhibited in the last chapter (Chapter VI). The experimental protocols and the description of synthesized products are presented in the experimental part, written in English.
Ce manuscrit présente les travaux effectués à l'Ecole Polytechnique (novembre 2001- septembre 2004) sous la direction du Dr. Joëlle Prunet dans le laboratoire de Synthèse Organique dirigé par le Pr. Samir Zard. Il détaille plusieurs approches de synthèse du tricycle ABC du FR182877, un nouvel agent antimitotique naturel découvert en 1998. Après avoir présenté le FR182877 ainsi que les différents approches de la littérature en vue de sa synthèse totale, la rétrosynthèse envisagée pour construire le système tricyclique ABC selon une stratégie impliquant une réaction de Diels-Alder intermoléculaire et une réaction de métathèse ène-yne sera détaillée (Chapitre I). La réaction de métathèse ène-yne fera ensuite l'objet d'une étude bibliographique (Chapitre II) puis sa mise en place dans le contexte d'une approche de synthèse du cycle A du FR182877 sera décrite (Chapitre III). Le chapitre suivant (Chapitre IV) concerne la seconde étape-clé du schéma rétrosynthétique : la réaction de Diels-Alder intermoléculaire et se concentre sur une étude méthodologique réalisée dans le but de comprendre l'origine d'une sélectivité inattendue dans l'étape de cycloaddition. Le chapitre V expose les résultats obtenus dans le contexte d'une seconde rétrosynthèse du FR182877 fondée sur une réaction d'addition conjuguée de Michael. Enfin, dans la continuité de ces travaux, un accès rapide et original à des systèmes tricycliques fonctionnalisés fondé sur une succession de réactions de métathèse en tandem a été développé et sera exposé dans le dernier chapitre (Chapitre VI). Les protocoles expérimentaux ainsi que la description des produits synthétisés seront présentés dans la partie expérimentale, rédigée en anglais.
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Chimie
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