Synthesis of the DEF Tricyde of FR 182877. - Archive ouverte HAL Access content directly
Theses Year : 2007

Synthesis of the DEF Tricyde of FR 182877.

Vers la synthèse du tricylce ABC de l'acide hexacyclinique.

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Abstract

We have explored several routes towards the ABC-ring system of hexacyclinic acid, a molecule isolated in 2000 from a Streptomyces strain and exhibiting a mild cytotoxic activity. We have first designed a straightforward and efficient synthesis of 2 precursors of the A-ring based on a new type of ring-closing metathesis. Then we have pursued the synthesis using a highly diastereoselective Michael addition with a bridged tricyclic enolate, followed by a Mn(III)-promoted radical cyclisation. After optimization of this reaction on a racemic model, this route has allowed us to synthesize an advanced precursor of the targeted ABC-tricyle. We have also investigated the use of a less hindered enolate for the Michael addition key-step, as the previously obtained yields proved unsatisfactory within the context of total synthesis. This new route has allowed us to obtain with better results another advanced precursor of the ABC-tricyle, with all required stereocenters. Finally, we have developped a new methodology the for the synthesis of cyclic 5- and 6-membered α-carbalcoxyenone, via a ring-closing metathesis involving a doubly deactivated olefin. The usefulness of this methodology has been demonstrated by several synthetic applications.
Au cours de ces travaux de thèse, nous avons exploré diverses voies de synthèse du tricycle ABC de l'acide hexacyclinique, une molécule isolée en 2000 d'une souche de Streptomyces et possédant une activité cytotoxique modérée. Dans un premier temps nous avons mis au point une synthèse rapide et efficace de 2 précurseurs du cycle A, dont l'étape clé est une nouvelle réaction de métathèse cyclisante. Puis nous avons poursuivi notre synthèse selon un premier chemin synthétique dont les étapes clés sont une addition de Michael hautement diastéréosélective avec un énolate tricyclique ponté, et une cyclisation radicalaire initiée par l'acétate de manganèse (III). Après une optimisation préalable de l'addition de Michael sur un modèle racémique, cette voie nous a permis de synthétiser un précurseur avancé du tricycle ABC. Nous avons également testé l'emploi d'un énolate moins encombré pour l'étape clé d'addition de Michael, dont les rendements obtenus précédemment s'avéraient insuffisants dans le cadre d'une synthèse totale. Cette nouvelle voie nous a permis d'obtenir avec de meilleurs résultats un deuxième précurseur avancé du tricycle ABC, possédant tous les centres stéréogènes requis. Enfin, nous avons développé une nouvelle méthodologie permettant d'accéder au motif α-carbalcoxyénone cyclique. Elle permet de former de manière efficace des cycloalcénones à 5 ou 6 chaînons à l'aide d'une réaction de métathèse cyclisante impliquant une oléfine doublement désactivée par un groupement carbonylé. L'utilité de cette méthodologie a été démontrée par plusieurs applications synthétiques.
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Dates and versions

pastel-00003153 , version 1 (27-07-2010)

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  • HAL Id : pastel-00003153 , version 1

Cite

Julie Toueg. Vers la synthèse du tricylce ABC de l'acide hexacyclinique.. Chimie. Ecole Polytechnique X, 2007. Français. ⟨NNT : ⟩. ⟨pastel-00003153⟩
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