Synthesis and biological assessment of organometallic tamoxifen derivatives for the diagnosis and the treatment of breast cancer - Archive ouverte HAL Access content directly
Theses Year : 2007

Synthesis and biological assessment of organometallic tamoxifen derivatives for the diagnosis and the treatment of breast cancer

Synthèse et évaluation biologique de nouveaux dérivés organométalliques du tamoxifène pour le diagnostic et le traitement du cancer du sein

Anh Nguyen
  • Function : Author

Abstract

Since breast cancer is still a leading cause of cancer death among women, improvements in diagnosis and therapy for this disease have to be explored more than ever. Using robust organometallic compounds and targeting them to the estrogen receptor, enables us to broaden their applications by choosing the appropriate metal. For the first time were described compounds where the key amino side-chain of hydroxytamoxifen has been replaced by a lipophilic and stable organometallic entity, a ferrocenyl moiety. This amino side-chain was deemed essential for the anti-estrogenic activity. Additionally, the amino side-chain of the ferrocifens was also substituted by a carboxylate group. Various parameters were tested to optimise the biological activity of the ferrocenyl compounds. The versatility of some of the ferrocenyl derivatives synthetized lie in their ability to be both a potential drug and a stable precursor for the synthesis of radiopharmaceuticals. The compounds were succesfully labeled by a double ligand exchange reaction with Re and Tc, which proved to be chemioselective. These high affinity organometallic compounds could be potential site-specific radiotherapeutic (188Re derivatives), or radioimaging (99mTc derivatives) agents. Finally, in order to improve their bioavailability, two most interesting organometallic tamoxifen-like compounds were incorporated in two types of stealth nanoparticles: nanospheres and nanocapsules. An efficient anticancer organometallic triphenylethylene-loaded nanosystems have been developed for the first time. Their small size and delayed drug release, combined with their enhanced apoptotic potential, are compatible with an increased persistence in the blood and a promising antitumour activity.
Puisque le cancer du sein reste l'une des premières causes de mortalité chez la femme, le diagnostic et le traitement de cette maladie ont plus que jamais besoin d'être améliorés. L'intérêt des composés organométalliques robustes, ciblant le récepteur des œstrogènes, est qu'on peut moduler leurs applications en fonction du métal introduit. Pour la première fois, une entité organométallique stable et lipophilique, le groupement ferrocénique, a été substituée à la chaîne-clé aminée du squelette triphényléthylénique de l'antiœstrogène hydroxytamoxifène, tenue pour être responsable de l'activité du médicament. La chaîne amine des ferrocifènes a également été remplacée par une fonction acide carboxylique. Différentes variations structurelles ont été explorées, afin d'optimiser les propriétés biologiques de ces composés ferrocéniques, qui peuvent être cytotoxiques. Cependant certains de ces composés ont non seulement une activité antiproliférative, mais peuvent aussi servir de précurseurs stables pour la synthèse de radiopharmaceutiques. Il est en effet possible de remplacer le Fer par le Rhénium ou le Technétium suivant la réaction d'échange de ligands, qui est chimiosélective. Les composés organométalliques résultants peuvent être de bons agents ciblés pour la radiothérapie (188Re) ou pour l'imagerie médicale (99mTc). Finalement, afin d'améliorer leur biodisponibilité, deux composés ferrocéniques ont été incorporés dans deux types de nanovecteurs : les nanosphères et les nanocapsules. Leur petite taille et la libération tardive des principes actifs, associés à une activité apoptotique exacerbée sont en accord avec une persistance accrue dans la circulation sanguine, et une activité anticancéreuse prometteuse.
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Dates and versions

pastel-00003191 , version 1 (17-12-2007)

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Cite

Anh Nguyen. Synthesis and biological assessment of organometallic tamoxifen derivatives for the diagnosis and the treatment of breast cancer. Chemical Sciences. Chimie ParisTech, 2007. English. ⟨NNT : ⟩. ⟨pastel-00003191⟩

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