GENE EXPRESSION MODIFICATIONS DURING POSTNATAL CEREBELLUM DEVELOPMENT IN A MOUSE MODEL OF DOWN SYNDROME
Modifications du transcriptome au cours du développement postnatal du cervelet dans un modèle murin de Trisomie 21
Résumé
Down syndrome is a chromosomal disorder caused by the presence of three copies of chromosome 21. Recent studies have demonstrated increased transcript levels for the three-copy genes with some dosage compensation or amplification for a subset of them but the impact of this gene dosage effect on the whole transcriptome is still debated. We thus designed a large scale gene expression study in the Ts1Cje Down syndrome mouse model in which we could measure the effects of trisomy 21 in the cerebellum that is affected in Down syndrome and where we could quantify the defects during postnatal development in order to correlate gene expression changes to the phenotype observed. Statistical analysis of microarray data revealed a major gene dosage effect : for the threecopy genes as well as for a 2Mb segment that we show for the first time as being deleted in the Ts1Cje mice using comparative genomic hybridization. This gene dosage effect impacts moderately on the expression of euploid genes (2.4 to 7.5% differentially expressed). Only 13 genes were significantly dysregulated in Ts1Cje mice across development and among them 6 are three-copy genes. Moreover, the decrease in granule cell proliferation that we demonstrated in newborn Ts1Cje cerebellum was correlated with a major gene dosage effect on the transcriptome but not a global destabilization of gene expression in dissected cerebellar external granule cell layer. Altogether these results strongly suggest that the three-copy genes are directly responsible for the phenotype present in cerebellum. We provide a short list of candidate genes.
La Trisomie 21, ou syndrome de Down, est causée par la présence d'une troisième copie du chromosome 21. De récentes analyses ont démontré une surexpression des gènes en 3 copies avec des effets de compensation ou d'amplification pour certains d'entre eux. Cependant, l'impact de l'effet de dosage génique sur l'ensemble du transcriptome est encore débattu. C'est pourquoi nous avons mené une analyse de l'expression des gènes chez la souris Ts1Cje, un modèle murin de la Trisomie 21, au cours du développement postnatal du cervelet. En effet, nous avons montré dans ce modèle une diminution de la prolifération dans le cervelet à la naissance ainsi qu'une diminution du volume du cervelet chez l'adulte. L'analyse statistique de données de puces à ADN a révélé un effet majeur de dosage génique des gènes en 3 copie ainsi que de gènes présents sur un fragment délété de 2 Mb que nous avons pour la première caractérisé par hybridation génomique comparative. Cet effet de dosage génique n'influe que modérément sur le transcriptome : 2,4 à 7,5% des gènes exprimés sont régulés. De plus, nous n'avons trouvé que 13 gènes significativement régulés tout au long du développement postnatal du cervelet dont 6 correspondants à des gènes en 3 copies. Enfin, l'analyse de transcriptome à partir de dissections de la couche granulaire externe de cervelet, où nous avons démontré une réduction de la prolifération à la naissance, a révélé un effet majeur de dosage génique mais pas de déstabilisation globale du transcriptome. Toutes ces données suggèrent qu'un nombre restreint de gènes présents en 3 copies sont responsables du phénotype présent dans le cervelet des souris Ts1Cje. Nous proposons une liste courte de gènes candidats.
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