Total synthesis of biologically active natural products: Iridal, Galbanic acid, Marneral and analogs. - Archive ouverte HAL Access content directly
Theses Year : 2008

Total synthesis of biologically active natural products: Iridal, Galbanic acid, Marneral and analogs.

Synthèse de Produits Naturels à Activité Biologique Importante : Iridal, Acide Galbanique, Marneral et analogues.

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Andrei Corbu

Abstract

The research area of my Ph.D. thesis is the methodological development of useful reactions, that permit developing the total syntheses of various natural products. A central role is played by a "domino" reaction that employs lead tetraacetate to produce highly functionalized cyclohexane moieties possessing multiple functions and asymmetric centers. The mild reaction conditions, together with the ease of the experimental and the absence of any detectable side products, constitute the most outstanding feature of this methodology; it has provided a convenient route to multigram quantities of molecules possessing functionality and absolute configuration that are appropriate for elaboration of a variety of natural products. A careful examination of the chiral centers and functionalities showed that our intermediates could also be used as precursors for Iridal, but also Galbanic acid , Pathylactone A, Anthecularine and other terpenoid natural products. One of the early o! bjectives was the optimization of this reaction, in order to implement it in the synthetic schemes of Iridal and Galbanic Acid. By introducing the microwaves, this "domino" reaction was accelerated greatly, the usual procedure being reduced to only 5 min. at 90 °C, instead of 12 hours reaction time at room temperature. The main objective was the approach of the Galbanic Acid, and the Iridal family of natural products, both A-seco terpenes, as they posses a central 6-member ring that can come from the previous "domino" methodology. In order to synthesize the Galbanic acid and to prove its structure, we used the chiral pool, choosing the (R)–pulegone as the starting material for the synthesis. The pulegone was functionalized, and the lateral chain was installed by a Claisen rearrangement. The last step was the ether bond formation by a SN2 substitution. Iridal, the parent molecule of an entire family of derived natural compounds, that were isolated from the Iris plant, presents IC50 values that compare with Taxol and Doxorubicin, and it is toxic against MDR cancer lines. In order to synthesize this complex target, we used the "domino" strategy to obtain the central B-ring. The methodology of the laboratory was employed in the synthesis of highly substituted cyclohexanes and was the key step in the synthesis of the Iridal parent molecule, as well as in the construction of the galbanic acid analogs. The galbanic acid's structure was confirmed by total synthesis, using a readily available natural product, pulegone.
La présente thèse adresse plusieurs sujets dont les réactions « domino » du laboratoire et leurs utilisation en synthèse totale des produits naturelles à activité biologique importante. La réaction « domino » consiste dans une séquence de réactions en une étape, faisant intervenir un clivage oxydant, une cycloaddition [4 + 2] , une addition électrophile du plomb sur l'ene-acetal cyclique (éther d'énol tricyclique) formé, une expansion de cycle et finalement une acétylation réalisable avec un réactif, le Pb(OAc)4 ou même deux, l'PhI(OAc)2 et le Pb(OAc)4 en un seul pot. Un des objectifs était d'optimiser les réactions de type domino utilisant le Pb(OAc)4, puisque les stratégies de synthèses que nous avons ensuite entrepris étaient basées sur la construction des noyaux cyclohexaniques convenablement substitués. L'objectif central de ma thèse a été la synthèse totale de l'Iridal et de l'acide Galbanique, deux composés A-seco terpéniques, jamai! s synthétisés, en employant la réaction « domino » comme réaction clé pour la formation des structures cyclohexaniques de ces composés. Pour la synthèse de l'acide Galbanique, nous avons opté pour l'utilisation de la (R)–pulégone comme produit de départ, suite à des difficultés rencontrées dans la construction de la double liaison exocyclique tetrasubstituée. En fait, la synthèse a été courte, et efficace jusqu'à la dernière étape, le couplage de la coumarine avec le noyau cyclohexanique. Cette dernière étape s'est avérée problématique, et nous avons de nouveaux fait appel aux micro-ondes. La synthèse de l'antipode de l'acide galbanique nous a permis de confirmer la première structure proposée par Bagirov en 1980 et aussi la configuration absolue. L'Iridal (molécule mère de la famille «iridaceae» et plusieurs autres membres), avec des valeurs IC50 comparables à celles du taxol et de la doxorubicine et moins affectés par des lignées cancéreuses qui développent une résistance multi-drogues, ainsi que des analogues synthétiques, ont été abordés avec succès. Ces cibles ont été choisies pour l'emploi effectif des stratégies de synthèse de cyclohexanes hautement substitués, déjà développées au laboratoire dans la synthèse taxoïde. Le présent travail a permis la construction énantiosélective de plusieurs membres de la famille des iridals, et aussi des analogues de toutes sorte dans les séries iridal et acide galbanique, secodriol, secodrial etc.
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pastel-00004528 , version 1 (21-07-2010)

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  • HAL Id : pastel-00004528 , version 1

Cite

Andrei Corbu. Synthèse de Produits Naturels à Activité Biologique Importante : Iridal, Acide Galbanique, Marneral et analogues.. Chimie. Ecole Polytechnique X, 2008. Français. ⟨NNT : ⟩. ⟨pastel-00004528⟩
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