Approches synthétiques du (+)-discodermolide et du dolabélide A par hydrogénation asymétrique à l'aide de complexes chiraux de ruthénium
Résumé
The Ocean is a large source of potential anti-cancer molecules. This manuscript describes a synthetic approach of two natural cytotoxic molecules : (+)-discodermolide and dolabelide A. The polypropionate moeties of these molecules were created using an association of three reactions : Claisen condensation to create β-ketoesters, ruthenium-catalyzed asymmetric hydrogenation of β-ketoesters then diastereoselective methylation of β-hydroxyester. Thus, three intermediate fragments of (+)-discodermolide were elaborated and 12 stereogenic centers were set out, 8 of which were installed using either asymmetric hydrogenation or diastereoselective methylation with an excellent stereoselectivity. Besides, two fully elaborated fragments of dolabelide A were prepared and 7 out of 8 hydroxyl functional groups were installed using asymmetric hydrogenation with selectivities up to 95 %.
L'océan est un vaste réservoir de molécules potentiellement anticancéreuses. Ce manuscrit présente l'approche synthétique de deux molécules naturelles cytotoxiques : le (+)-discodermolide et le dolabélide A. Les motifs polypropionates de ces molécules ont été construits par l'association de trois réactions : la condensation de Claisen pour introduire le motif β-cétoester, l'hydrogénation asymétrique du β-cétoester catalysée par des complexes chiraux de ruthénium puis la méthylation diastéréosélective du β-hydroxyester. Pour le (+)-discodermolide, trois fragments avancés ont été élaborés et 12 des 13 centres stéréogènes mis en place, dont 8 par hydrogénation asymétrique ou méthylation diastéréosélective avec d'excellentes stéréosélectivités. Pour le dolabélide A, deux fragments avancés ont été préparés, et 7 des 8 groupements hydroxyles ont été installés par hydrogénation asymétrique avec des stéréosélectivités supérieures à 95 %.