Étude comparative de trois modèles de douleurs neuropathiques chez le rat : étude comportementale, pharmacologique et analyse transcriptomique.
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Résumé
La prise en charge des douleurs chroniques neuropathiques, définies comme une « douleur secondaire à une lésion ou à une maladie affectant le système somatosensoriel», reste encore un véritable défi pour les thérapeutes. La compréhension des mécanismes sous-tendant l'apparition et le maintien des douleurs chroniques neuropathiques permettrait la mis en évidence de nouvelles cibles thérapeutiques et ainsi l'élaboration de nouveaux traitements. C'est dans ce but que nous avons réalisé ce travail sur l'étude de trois modèles animaux de douleurs neuropathiques chroniques : deux modèles de douleurs neuropathiques iatrogènes générées par des molécules anticancéreuses (Vincristine et Oxaliplatine) et un modèle de sclérose en plaque : l'EAE (« Experimental Autoimmune Encephalomyelitis »). Nous avons réalisé une étude comportementale aussi complète que possible de ces trois modèles, associée à une étude d'analyse différentielle de gènes concernant les deux modèles générés par l'activité iatrogéniques de molécules anticancéreuses. Nous avons également réalisé des études pharmacologiques concernant les modèles de douleurs neuropathiques générées par la Vincristine et le modèle de sclérose en plaque (EAE). Nous avons ainsi mis en évidence dans les trois modèles étudiés l'apparition de signes cliniques communs (allodynie et hyperalgésie mécanique statique ou dynamique, et allodynie et hyperalgésie thermique au froid...) mais avec des décours temporel différents suivant le modèle suggérant une atteinte différentielle des fibres afférentes primaires de petits et de larges diamètres. L'étude de l'expression différentielle de gènes, par la technique des puces à ADN, a permis de mettre en évidence de nombreuses modifications d'expression de gènes dans les ganglions des racines dorsales à la fin du traitement par la Vincristine. La recherche de marqueurs de lésions cellulaires (ATF3, Caspase 12) révélés initialement par cette analyse en puce à ADN, nous a permis de faire l'hypothèse d'une altération des fibres myélinisées de gros diamètre chez le rat. En revanche, l'Oxaliplatine semble induire préférentiellement des modifications centrales. En effet, les résultats obtenus avec les puces à ADN indiquent un nombre de gènes différentiellement exprimés négativement très important dans le cortex somatosensoriel après traitement par l'Oxaliplatine tandis que l'on observe très peu de gènes différentiellement exprimés dans les ganglions des racines dorsales et dans la corne dorsale de la moelle épinière. Ce résultat semble validé par l'observation d'une augmentation importante du nombre de cellules p-Erk positives dans différents cortex somatosensoriels primaires correspondant à différentes régions corporelles mais également dans des cortex limbiques comme le cortex cingulaire ou insulaire suggérant une sensibilisation centrale de certains neurones corticaux présents dans des structures clés de l'intégration du message douloureux dans ces composantes affectives et émotionnelles à la suite d'un traitement par l'Oxaliplatine. Enfin les études pharmacologiques ont permis de mettre en évidence de nouvelles cibles pharmacologiques dans le modèle de douleur neuropathique généré par la Vincristine. En effet, nous avons mis en évidence l'implication du récepteur 5-HT2A dans la sensibilisation des neurones des ganglions des racines dorsales et dans le traitement du message nociceptif dans la corne dorsale de la moelle épinière dans ce modèle. Les antagonistes de ce récepteur pourraient constituer, du moins en partie, des analgésiques de choix pour soulager les douleurs neuropathiques générées par la Vincristine. Nous avons également mis en évidence le rôle des enképhalines endogènes dans le soulagement des douleurs neuropathiques induites dans ce modèle par l'utilisation d'un inhibiteur mixte de la dégradation des enképhalines (le PL37). Enfin, l'étude pharmacologique complète réalisée sur le modèle EAE a permis de mettre en évidence que chaque symptôme (allodynie, hyperalgésie, hyperesthésie) rend compte de mécanismes distincts puisque l'efficacité des molécules testées diffère suivant le symptôme observé.
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