Mechanical modeling of crawling cells

Modélisation mécanique du rampement cellulaire

Pierre Recho (1)

1 Mécanique du Vivant

The ability of most eukaryotic cells to crawl is essential for embryogenesis, immune response and wound healing while functional abnormalities of crawling can provoke different diseases including cancer. Artificial biomimetic machines mimicking eukaryotic cells are of interests as prototypes of versatile engineering devices operating autonomously at a nano-scale. A prototypical scheme of cell motility includes polymerization of actin network coupled with dynamic assembly of focal adhesions, myosin-driven contraction and, finally, the detachment of adhesive contacts followed by de-polymerization which closes the treadmilling cycle. The motor part of an eukaryotic cell is a layer of an active gel whose functions are controlled by complex chemical and mechanical processes. In particular, the coordinated movements of this gel resulting in crawling involve spatial and temporal self-organization at the cytoskeletal level and require a continuous supply of energy. While the molecular and biochemical basis of cell motility is basically known, the qualitative understanding of the mechanical interplay between different active components is still limited despite many recent attempts to construct comprehensive mathematical models. This manuscript aims at presenting an analysis of a simple and one dimensional model accounting for cell crawling. The first chapter is dedicated to optimization of speed and mechanical efficiency of crawling. Our analysis shows that the obtained optimal distribution of contractile stresses and the optimal friction distribution are in good agreement with the observed distributions. In the second chapter, we propose a mechanism of cell motility which places emphasis on contraction while ignoring actin treadmilling. At the basis of the model is contraction driven uphill diffusion destabilizing symmetric configuration and causing polarization. The morphological instability is due to spontaneous internal motion of the cytoskeleton which is generated by active cross-linkers and simultaneously transports them. By studying the simplest one dimensional problem we show that such internal flow can generate steady propulsion of a finite cell body. The model exhibits motility initiation patterns similar to the ones observed in experiments. In the last chapter we focus on actin treadmilling-based motility which allows the cell not only to self-propel but also exert forces on obstacles (to push) and carry cargoes (to pull). We use a minimal one dimensional model of the crawling cell to show that the pushing dominated force-velocity relation is controlled by the protrusion mechanism. Instead, the pulling dominated force-velocity relation is controlled by the protrusion mechanism only at small values of the force which is replaced by the contraction mechanism at sufficiently large forces.

Le rampement est un mode de locomotion fondamental de nombreuses cellules eucaryotes, engagé dans des mécanismes aussi importants que embryogenèse, la réponse immunitaire et la cicatrisation. Son dérèglement provoque de graves maladies, en particulier des cancers. La compréhension mécanique de ce mode de locomotion présente également un grand intérêt pour la confection de robots opérant à l'échelle cellulaire. Le schéma classique du rampement cellulaire met en jeu la polymérisation du réseau d'actine dans la partie frontale de la cellule couplée avec l'activation des points d'adhésion focaux liant la cellule à son substrat, alors que la partie postérieure de la cellule se détache du substrat sous l'effet de la contraction engendrée par les molécules de myosine. De manière simplifiée, on peut voir la partie motrice d'une cellule eucaryote comme un gel actif dont les fonctions sont contrôlées par des processus chimiques et mécaniques. En particulier, les mouvements coordonnés de ce gel engendrant le rampement impliquent une auto organisation spatiale et temporelle du cytosquelette et demandent un apport continu d'énergie. Si les bases biochimiques de la motilité cellulaire sont connues, la compréhension qualitative des interactions mécaniques entre les différents acteurs rentrant en jeu dans le rampement n'est que très limitée, et ce malgré les récents efforts visant à construire des modèles complets et exhaustifs du phénomène. Cette thèse présente l'analyse d'un modèle simple et unidimensionnel expliquant le rampement cellulaire. La première partie de la thèse est dédiée à l'analyse inverse du problème d'optimisation en vitesse et en efficacité mécanique du rampement. Notre analyse montre que les distributions optimales de contraintes contractiles et de friction avec le substrat sont en bonnes accord avec les distributions observées. Dans une seconde partie, nous proposons un mécanisme de motilité cellulaire spontanée centré sur la contraction et ignorant la polymérisation et la dépolymérisation de l'actine. A l'origine de la polarisation, l'anti-diffusion auto amplifiée des moteurs pilotant la contraction déstabilise la configuration initialement symétrique de la cellule. L'apparition de cette instabilité morphologique est pilotée par le ratio entre la diffusion et la contractilité des moteurs générant un flot convergent qui, lui-même, transporte les moteurs. Par l'étude unidimensionnelle du phénomène, nous montrons que le flot ainsi produit peut générer un mouvement de translation de la cellule qui reproduit des observations concernant la motilité spontanée des fragments de keratocytes. La troisième partie de la thèse concerne la motilité cellulaire basée sur les propriétés de polymérisation et de dépolymérisation active de l'actine qui permettent non seulement l'autopropulsion de la cellule mais aussi le mécanisme de poussée (d'obstacles) et de tirée (de noyau cellulaire par exemple) de charges données . Nous utilisons un modèle minimaliste pour montrer que la relation force-vitesse dans le cas de la poussée est essentiellement réminiscente du mécanisme de protrusion piloté par la polymérisation alors que la relation force-vitesse du tirage d'une charge ne repose sur le mécanisme de protrusion que pour des charges faibles, le mécanisme de contraction prenant le relais pour des charges plus grandes.

Mots clés: Analyse inverse; Problème aux frontières libres; Cytosquelette; Bifurcations; Motilité cellulaire; Rampement; Gels actifs

Domaines: Biomécanique [physics.med-ph]; Biomécanique [physics.med-ph]

Pierre Recho. Mechanical modeling of crawling cells. Biomechanics [physics.med-ph]. Ecole Polytechnique X, 2012. English. ⟨NNT : ⟩. ⟨pastel-00801360⟩