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Theses Year : 2006

Role of RIM and VPS genes in pH signaling, virulence and resistance to antifungal drugs in the yeast Caandida albicans

Rôle des gènes RIM et VPS dans la signalisation du pH, la virulence
et la résistance aux antifongiques chez la levure
Candida albicans

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Abstract

Ambient pH signaling involves a cascade of conserved Rim or Pal products in ascomycetous yeasts or
filamentous fungi, respectively. Recent evidences in the fungi Aspergillus nidulans, Saccharomyces cerevisiae,
Yarrowia lipolytica, and Candida albicans suggested that components of endosomal sorting complexes required
for transport (ESCRT) involved in endocytic trafficking were needed for signal transduction along the Rim
pathway. In this study, we confirm these findings with C. albicans and show that Vps28p (ESCRT-I) and
Vps32p/Snf7p (ESCRT-III) are required for the transcriptional regulation of known targets of the Rim
pathway, such as the PHR1 and PHR2 genes encoding cell surface proteins, which are expressed at alkaline and
acidic pH, respectively. We additionally show that deletion of these two VPS genes, particularly VPS32, has a
more drastic effect than a RIM101 deletion on growth at alkaline pH and that this effect is only partially
suppressed by expression of a constitutively active form of Rim101p. Finally, in an in vivo mouse model, both
vps null mutants were significantly less virulent than a rim101 mutant, suggesting that VPS28 and VPS32 gene
products affect virulence both through Rim-dependent and Rim-independent pathways.
Vps28p and Vps32p act in both the endocytic and the pH signaling pathways in yeasts and are required for
Candida albicans virulence. Here, we show that deletions of VPS28 and VPS32 increase the susceptibility of C.
albicans to cell wall disruption agents, echinocandin and azole antifungal agents.
Résumé
Candida albicans est le premier pathogène fongique de l'homme. Cette levure, habituellement
commensale, peut être à l'origine d'infections profondes mettant en jeu le pronostic
vital. L'incidence des candidoses profondes ne cesse d'augmenter parallèlement à
l'augmentation du nombre de patients à risque. La virulence de C. albicans s'explique par sa
capacité à coloniser puis envahir de nombreux tissus de l'organisme qui constituent autant de
microenvironnements différents. Les réponses adaptatives de la cellule aux modifications environnementales
sont déterminantes pour sa survie et conditionnent sa virulence. La voie
d'endocytose assure la dégradation ou le recyclage des protéines membranaires et joue un rôle
important dans la régulation des récepteurs. Elle est également impliquée dans l'activation de
la voie de signalisation du pH : la voie Rim.
Au début de ce travail, nous avons montré que la voie d'endocytose jouait un rôle majeur
dans la réponse au pH, la morphogenèse et la virulence de C. albicans, de façon à la fois
dépendante et indépendante de la voie Rim. Nous avons montré que les délétions de deux
gènes de la voie d'endocytose, VPS28 et VPS32, produisent non seulement les mêmes effets
que les délétions des gènes de la voie Rim, mais les aggravent.
Nous avons également mis en évidence le rôle de la voie Rim et des protéines Vps
dans la structure de la paroi et la résistance aux antifongiques azolés et aux échinocandines.
Là encore, la voie d'endocytose semble impliquée par son action spécifique dans la voie Rim
mais aussi par d'autres mécanismes indépendants de la voie Rim.
Enfin, nous avons caractérisé les mutants rim9 et rim21 et montré que les protéines
Rim9p et Rim21p sont toutes les deux indispensables à l'activation de la voie Rim chez C. albicans.
Ce résultat confirme que le mode d'activation de la voie Rim chez C. albicans est
proche de celui décrit chez S. cerevisiae et diffère sensiblement de celui d'Aspergillus nidulans
ou de Yarrowia lipolytica.
Nous avons montré que l'inhibition de la voie d'endocytose induit chez C. albicans
une réduction majeure de la virulence associée à une augmentation de la sensibilité aux antifongiques
azolés et aux échinocandines. En permettant la potentialisation de l'efficacité des
molécules existantes cette voie pourrait constituer une cible intéressante pour le développement
de nouveaux traitements antifongiques.
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Dates and versions

tel-00143611 , version 1 (26-04-2007)

Identifiers

  • HAL Id : tel-00143611 , version 1
  • PRODINRA : 251786

Cite

Murielle Gigou-Cornet. Rôle des gènes RIM et VPS dans la signalisation du pH, la virulence
et la résistance aux antifongiques chez la levure
Candida albicans. Biochimie [q-bio.BM]. INAPG (AgroParisTech), 2006. Français. ⟨NNT : 2006INAP0037⟩. ⟨tel-00143611⟩
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