Inferring the 3D architecture of the genome

Résumé : La structure de l'ADN, des chromosomes et l'organisation du génome sont des sujets fascinants du monde de la biologie. La plupart de la recherche s'est concentrée sur la structure unidimensionnelle du génome, étudiant comment les gènes et les chromosomes sont organisés, et le lien entre l'organisation unidimensionnelle et la régulation des gènes, l'épissage, la méthylation… Cependant, le génome est avant tout organisé dans un espace euclidien tridimensionnel, et cette structure 3D, bien que moins étudiée, joue elle aussi un rôle important dans la fonction génomique de la cellule. La capture de la conformation des chromosomes (3C) et les méthodes qui en sont dérivées, associées au séquençage à haut débit (NGS) mesurent désormais en une seule expérience des interactions physiques entre paire de loci sur tout le génome, permettant ainsi aux chercheurs de découvrir les secrets de l'organisation des génomes. Ces nouvelles technologies ouvrent la voie à des études systématiques et globales sur le repliement de l'ADN dans le noyau. Cependant, ces nouvelles méthodes 3C, comme toute nouvelle technologie, sont accompagnées de nombreux défis computationnels et théoriques. Le premier chapitre est dédié au développement d'une méthode robuste et précise pour inférer un modèle tridimensionnel à partir de données Hi-C. Notre méthode modélise les fréquences d'interaction comme une distribution de Poisson dont l'intensité est une fonction de la distance euclidienne entre paires de loci : nous formulons ainsi l'inférence de la structure 3D comme un problème de maximum de vraisemblance. Nous montrons que notre méthode infère des modèles plus robustes et plus stables selon les données et les résolutions de celles-ci. Le deuxième chapitre est consacré à l'étude de l'architecture du P. falciparum, un petit parasite responsable de la forme la plus virulente et mortelle de la malaria. Ce projet, dont l'objectif était avant tout de répondre à une question biologique, cherchait à comprendre comment l'architecture 3D du génome du P. falciparum est liée à l'expression et la régulation des gènes à différent moments du cycle cellulaire du parasite. En collaboration avec les équipes de K. Le Roch et de W. Noble, spécialisées respectivement dans l'étude du P. falciparum, et dans le développement de méthode computationnelle pour étudier, entre autre, la structure 3D du génome, nous avons construit des modèles de l'organisation du génome à trois moments du cycle cellulaire du parasite. Ceux-ci révèlent que le génome est replié dans le noyau dans une structure complexe, où de nombreux éléments génomiques colocalisent : centromères, télomères… Cette architecture indique une forte association entre l'organisation spatiale du génome et l'expression des gènes. Le dernier chapitre répond à une question très différente, mais aussi liée à l'étude des données 3C. Celles-ci, initialement développées pour étudier la structure tridimensionnelle du génome, ont été récemment utilisées pour des applications très diverses : l'assemblage de génomes de novo, la déconvolution d'échantillons métagénomiques et l'annotation de génomes. Nous décrivons dans ce chapitre une nouvelle méthode, Centurion, qui infère conjointement la position de tous les centromères d'un organisme, en utilisant la propriété qu'ont les centromères à colocaliser dans le noyau. Cette méthode est donc une alternative aux méthodes de détection de centromères classiques, qui, malgré des années de recherche et un enjeu économique certain, n'ont pu identifier la position des centromères dans un certain nombre d'espèces de levure.
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Thèse
Bioinformatics [q-bio.QM]. Ecole Nationale Supérieure des Mines de Paris, 2015. English. 〈NNT : 2015ENMP0059〉
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Soumis le : lundi 25 avril 2016 - 22:40:07
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Nelle Varoquaux. Inferring the 3D architecture of the genome. Bioinformatics [q-bio.QM]. Ecole Nationale Supérieure des Mines de Paris, 2015. English. 〈NNT : 2015ENMP0059〉. 〈tel-01306953〉

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