Reduction of difluorocyclopropenes by hydrogen transfer. Synthesis of optically enriched difluorocyclopropanes - Archive ouverte HAL Access content directly
Theses Year : 2020

Reduction of difluorocyclopropenes by hydrogen transfer. Synthesis of optically enriched difluorocyclopropanes

Réduction de difluorocyclopropènes par transfert d'hydrogène. Synthèse de difluorocyclopropanes optiquement enrichis

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Abstract

Gem-Difluorocyclopropanes are encountered in bioactive compounds and are eliciting anincreasing interest in medicinal chemistry. Diastereoselective reactions, controlled by the substrateor chiral auxiliaries, as well as enzymatic reactions have classically been used to access enantioenriched gem-difluorocyclopropanes. Therefore, devising enantioselective catalytic synthetic methods toward functionalized gem-difluorocyclopropanes constitutes a major challenge. In this context, our work has been devoted to the development of an enantioselective conjugate reductionof gem-difluorocyclopropenyl esters which are readily accessible by the addition of difluorocarbene to alpha,bêta-unsaturated acetylenic esters. The conjugate reduction of gem-difluorocyclopropenoates was achieved by transfer hydrogenation, using isopropanol as donor, catalyzed by an(arene)ruthenium(II) complex possessing N-tosyl-1,2-diphenylethylenediamine as a chiral ligand.Optically enriched cis-disubstituted gem-difluorocyclopropyl esters were obtained with a very goodcontrol of both the diastereoselectivity and the enantioselectivity. The interest of the resulting gem-difluorocyclopropyl esters was highlighted through different post-functionalization reactions enabling access to a wide variety of carbonyl compounds, alcohols, amines and nitrogen heterocycles incorporating the gem-difluorocyclopropyl unit.
Les gem-difluorocyclopropanes sont rencontrés dans des produits bioactifs et suscitent un intérêt croissant en chimie médicinale. Des réactions diastéréo sélectives, contrôlées par le substrat ou par des auxiliaires chiraux, ainsi que des réactions enzymatiques ont été traditionnellement utilisées pour accéder à des gem-difluorocyclopropanes optiquement enrichis. Le développement de méthodes de synthèse énantiosélectives catalytiques de gem-difluorocyclopropanes fonctionnalisés constitue donc un défi important. Dans ce contexte, nos travaux ont porté sur la mise au point d’une méthode de réduction conjuguée énantiosélective d’esters gem-difluorocyclopropéniques,facilement préparés par addition du difluorocarbène sur des esters alpha,bêta-acétyléniques. La réduction des gem-difluoro-cyclopropénoates a été réalisée par transfert d’hydrogène, en utilisant l’isopropanol comme donneur, catalysé par un complexe (arène)ruthénium(II) possédant la N-tosyl1,2-diphényléthylènediamine comme ligand chiral. Des esters gem-difluorocyclopropaniques cisdisubstitués optiquement enrichis ont été ainsi obtenus avec un très bon contrôle de la diastéréosélectivité et de l’énantiosélectivité. L’intérêt synthétique des esters gem-difluorocyclopropaniques résultants a été illustré par différentes transformations ultérieures qui ont permis d’accéder à une grande diversité de composés carbonylés, d’alcools, d’amines et d’hétérocycles azotés incorporant un motif gem-difluorocyclopropyle.
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Cite

Khalil Yamani. Réduction de difluorocyclopropènes par transfert d'hydrogène. Synthèse de difluorocyclopropanes optiquement enrichis. Chimie organique. Université Paris sciences et lettres, 2020. Français. ⟨NNT : 2020UPSLS024⟩. ⟨tel-03150586⟩
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