Neurodegenerative diseases and oxidative stress - Archive ouverte HAL Access content directly
Theses Year : 2020

Neurodegenerative diseases and oxidative stress

Maladies neurodégénératives et stress oxydant

(1, 2)
1
2

Abstract

Alzheimer's disease and prion diseases are incurable neurodegenerative diseases associated with the transconformation of a polypeptide: the Aß peptide and the prion protein (PrP) respectively. These misfolded polypeptides then form different aggregates in the brain, leading to neuronal death. In a healthy individual, PrP has a neuroprotective function, but in patients suffering from Alzheimer or prion diseases, the toxicity of some pathological aggregates is mediated by this protein. Moreover, both pathologies are associated with an early chronic oxidative stress, that is toxic. It can promote and be promoted by protein aggregation, without the aggregates involved in this vicious circle being precisely identified.To study oxidative stress in these diseases, I developed innovative cellular models to monitor oxidation markers in real time, and bioinformatic tools to analyze the results. My work shows that the unique expression of the healthy form of Aß or PrP protects cells from an exogenous oxidant. However, the addition to the culture medium of the same cells of recombinant Aß and PrP promotes the appearance of oxidative stress, only for cells expressing normal PrP. This effect is visible for A in the form of amyloid fibrils, and for PrP in the form of monomer, oligomers and potentially amyloid fibrils. This work thus validates the central role of normal PrP in physiology and pathology. My results could suggest a role of glutathione peroxidases in mediating the protective effect of normal PrP, and an activation of NADPH oxidases via PrP in the presence of pathological aggregates.
La maladie d’Alzheimer et les maladies à prions sont des maladies neurodégénératives incurables associées à la transconformation d’un polypeptide : respectivement, le peptide Aß et la protéine prion (PrP). Ces polypeptides mépliés forment alors différents agrégats dans le cerveau, qui conduisent à la mort neuronale. Chez un individu sain, la PrP a une fonction neuroprotectrice, mais chez les malades, la toxicité de certains agrégats pathologiques passe par cette protéine. De plus, les deux pathologies sont associées à un stress oxydant précoce et toxique, qui peut favoriser et être favorisé par l’agrégation de protéines, sans que les agrégats impliqués dans ce cercle vicieux ne soient précisément identifiés.Pour étudier le stress oxydant dans ces maladies, j’ai développé des modèles cellulaires innovants pour suivre en temps réel des marqueurs d’oxydation, et des outils bioinformatiques d’analyse des résultats. Mes travaux montrent que l’unique expression de la forme saine d’Aß ou de PrP protège les cellules d’un oxydant exogène. Pour autant, l’ajout au milieu de culture des mêmes cellules d’Aß et de PrP recombinant favorise l’apparition d’un stress oxydant, uniquement pour les cellules exprimant la PrP normale. Cet effet est visible pour Aß sous forme de fibres amyloïdes, et pour PrP sous forme de monomère, d’oligomères et potentiellement de fibres amyloïdes. Ces travaux valident donc le rôle central de la PrP normale dans la physiologie et la pathologie. Mes résultats pourraient suggérer un rôle des glutathion péroxydases dans la médiation de l’effet protecteur de la PrP normale, et une activation des NADPH oxydases via la PrP en présence d’agrégats pathologiques.
Fichier principal
Vignette du fichier
90715_LEVY_2020_archivage.pdf (20.76 Mo) Télécharger le fichier
Origin : Version validated by the jury (STAR)

Dates and versions

tel-03185033 , version 1 (30-03-2021)

Identifiers

  • HAL Id : tel-03185033 , version 1

Cite

Elise Lévy. Maladies neurodégénératives et stress oxydant. Neurosciences [q-bio.NC]. Université Paris-Saclay, 2020. Français. ⟨NNT : 2020UPASB028⟩. ⟨tel-03185033⟩
348 View
129 Download

Share

Gmail Facebook Twitter LinkedIn More