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Theses Year : 2021

Host-pathogen interactions during alphavirus infection of rainbow trout

Interactions hôte-pathogène lors de l'infection par un alphavirus de la truite arc-en-ciel

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Abstract

Salmonid alphavirus (SAV) has a significant impact on salmon and trout farms. Recurrent outbreaks of SAV cause important economic losses with serious environmental consequences on wild stocks. Although the clinical and pathological signs of the infection are fairly well known, the molecular mechanisms involved are poorly described. During this thesis, we have demonstrated that the viral non-structural protein 2 (nsP2) efficiently blocks the induction of type I interferon, the first line of defense of the immune system during an infection. This inhibition depends on the localization of nsP2 in the nucleus of the host cell thanks to the two nuclear localization sequences (NLS) located in its C-terminal part. These results demonstrate a major role for nsP2 in the control of the host cell innate immune response by SAV. We also studied the effect of mutations in the E2 envelope protein on viral pathogenicity, using a recombinant virus available in the laboratory. This virus is highly attenuated and does not induce mortality during infection in rainbow trout. However, it is found at high titer in the blood of fishes at the peak of viremia. We have shown that, much like the wild-type virus, it causes a delay in the growth of infected fish. Although the tropism of both viruses was identical, the absence of mortality induced by the attenuated virus is linked to an earlier immune response of the infected fish following massive viral replication at day 12 post-infection. The results highlight the importance of the escape mechanisms to counter the interferon response for SAV and the need for an early antiviral response for the host to clear the infection.
L’alphavirus de salmonidés (SAV) a un impact considérable sur les élevages de saumons et de truites. Les épidémies récurrentes de SAV entraînent des pertes économiques importantes avec de sérieuses conséquences environnementales sur les stocks sauvages. Si les signes cliniques et pathologiques de l’infection sont assez bien connus, les mécanismes moléculaires impliqués sont quant à eux peu décrits. Au cours de ces travaux de thèse, nous avons démontré que la protéine non-structurale 2 (nsP2) bloque très efficacement l’induction d’interféron de type I, première ligne de défense du système immunitaire lors d’une infection. Cette inhibition dépend de la localisation de nsP2 dans le noyau de la cellule hôte grâce aux deux séquences d’adressage nucléaire (NLS) situées dans sa partie C-terminale. Ces résultats démontrent donc un rôle majeur de nsP2 pour le contrôle par le SAV de la réponse l’immunitaire innée de la cellule hôte. Nous avons également étudié l’effet de mutations portées par la protéine d’enveloppe virale E2 sur sa pathogénicité, grâce à un virus recombinant disponible au laboratoire. Ce virus est atténué et n’induit pas de mortalité lors de l’infection chez la truite arc-en-ciel mais est retrouvé à haut titre dans le sang des poissons lors du pic virémique. Nous avons montré qu’il entraine comme le virus sauvage un retard de croissance chez les poissons infectés. Bien que le tropisme soit identique pour les deux virus, l’absence de mortalité induite par le virus atténué est liée à une réponse immunitaire plus précoce consécutive à une réplication massive de ce virus dès 12 jours post-infection. L’ensemble des résultats obtenus soulignent l’importance des mécanismes d’échappement à la réponse interféron pour le SAV et de la nécessité d’une réponse antivirale précoce pour l’hôte afin d’éliminer l’infection.
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tel-03545617 , version 1 (27-01-2022)

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Cite

Raphaël Jami. Interactions hôte-pathogène lors de l'infection par un alphavirus de la truite arc-en-ciel. Microbiologie et Parasitologie. Université Paris-Saclay, 2021. Français. ⟨NNT : 2021UPASB051⟩. ⟨tel-03545617⟩
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