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Theses Year : 2013

The role of nervous system in cutaneous wound healing

Le rôle du système nerveux dans la cicatrisation cutanée

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Abstract

There are close interactions between the peripheral nervous system (PNS) and the skin. Indeed, the SNP is involved in maintaining the homeostasis of the skin but also in many physiological and pathophysiological processes. Skin wound healing is a complex process which includes various biological processes such as hemostasis, inflammation, re-epithelialization and matrix synthesis. The mechanisms by which the SNP is on the different stages of healing are still rather obscure. We therefore undertook to analyze more precisely the effects of SNP and several neuromediators in the phases of proliferation and remodeling of the healing process. For this, we used as a first step, a model of co-culture between an injured human skin explant and sensory neurons from dorsal root ganglia (DRG) of neonatal rats and analyzed their effects on the proliferation of skin cells and epidermal, on the enzymatic activity of matrix metalloproteinase 2 and 9 (MMP-2 and MMP-9), and the balance of expression of collagens type I and III during time of culture. In a second step, we analyzed more precisely the effect of substance P (SP) of Calcitonin-Gene Related Peptide (CGRP) and Vasoactive Intestinal Peptide (VIP) as well as nerve growth factor, Nerve Growth Factor (NGF-β) on the same mechanisms, and added to this study, the effect of these neurotransmitters on the adhesion and differentiation of primary human dermal fibroblasts into myofibroblasts. Thus, this model allowed us to demonstrate that sensory neurons influenced the proliferation of keratinocytes and fibroblasts in promoting it, and they also acted on tissue remodeling by increasing the activity of MMP-2 and - 9 as well as modulating the expression ratio between collagens I and III, in favor of collagen type I. In addition, we show that the studied neuropeptides and NGF-β also promote these mechanisms dose-dependent manner. In addition, neurotransmitters tested promote myofibroblast differentiation of human dermal fibroblasts and increase their ability to adhere to human fibronectin matrix. Using our model can open new fundamental studies but also participate in the development of new molecules promoting healing. We also identified for the first time neuroserpin, an inhibitor of the fibrinolytic system in the skin.
Il existe des interactions étroites entre le système nerveux périphérique (SNP) et la peau. En effet, le SNP intervient dans le maintien de l’homéostasie de la peau mais également dans de nombreux processus physiologiques et physiopathologiques. La cicatrisation est un processus complexe qui regroupe différents mécanismes biologiques comme l’hémostase, l’inflammation, la ré-épithélialisation et la synthèse matricielle. Les mécanismes par lesquels le SNP agit sur les différentes étapes de la cicatrisation demeurent encore assez obscurs. Nous avons donc entrepris d’analyser plus précisément les effets du SNP et de certains neuromédiateurs dans les phases de prolifération et de remodelage du processus de cicatrisation. Pour cela, nous avons utilisé dans un premier temps, un modèle de co-culture entre un explant de peau humaine lésée et des neurones issus de ganglions rachidiens dorsaux (GRD) de rats nouveau-nés et analysé leurs effets sur la prolifération des cellules dermiques et épidermiques, sur l’activité des métalloprotéases matricielles 2 et 9 (MMP-2 et MMP-9), et sur la balance d’expression des collagènes de type I et III au cours du temps. Dans un second temps, nous avons analysé plus précisément l’effet de la Substance P (SP), du Calcitonin-Gene Related Peptide (CGRP) et du Vasoactive Intestinal Peptide (VIP) ainsi que celui du facteur de croissance neuronale, Nerve Growth Factor (NGF-β) sur les mêmes mécanismes et ajouté à cette étude, l’effet de ces neuromédiateurs sur la capacité d’adhérence et la différenciation des fibroblastes dermiques primaires humains en myofibroblastes. Ainsi, ce modèle nous a permis de mettre en évidence que les neurones sensoriels influençaient la prolifération des kératinocytes et des fibroblastes en favorisant celle-ci, et qu’ils agissaient aussi sur le remodelage tissulaire en augmentant l’activité des MMP-2 et -9 ainsi qu’en modulant le ratio d’expression entre les collagènes I et III en faveur du collagène de type I. De plus, nous montrons que les neuropeptides étudiés ainsi que le NGF- β favorisent également ces différents mécanismes de manière dose-dépendante. De plus, les neuromédiateurs testés favorisent la différenciation myofibroblastique des fibroblastes dermiques humains et augmentent leur capacité d’adhérence sur une matrice de fibronectine humaine. L’utilisation de notre modèle peut ouvrir de nouvelles études fondamentales mais également participer au développement de nouvelles molécules favorisant la cicatrisation. Nous avons également identifié pour la première fois la neuroserpine, un inhibiteur du système fibrinolytique, dans la peau.
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Cite

Jérémy Cheret. Le rôle du système nerveux dans la cicatrisation cutanée. Médecine humaine et pathologie. AgroParisTech, 2013. Français. ⟨NNT : 2013AGPT0036⟩. ⟨tel-03639129⟩
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