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Theses Year : 2022

Computational modeling approaches to multifactorial aspects of atopic dermatitis

Approches de modélisation computationnelle des aspects multifactoriels de la dermatite atopique

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Abstract

Atopic dermatitis (AD) is a common chronic disease affecting up to 20% of young children, depending on countries, and around 10% of adults globally. It manifests as dry, itchy and sometimes cracked skin lesions on the face and body. Despite efficient immunotherapy treatments for the most severe forms of the disease, the complex mechanisms involved are still incompletely understood and improvements can be made regarding management strategies for milder forms. AD involves diverse interacting factors such as impaired skin barrier function, exacerbated inflammation, and microbiome dysbiosis, making it challenging to develop adequate in vitro models.A computational approach allows the aggregation of current pathophysiology knowledge, facilitates the visualization of the phenomena involved, and enables the prediction of certain behaviors of the system under specific conditions. First, we introduce an agent-based model of the epidermis, able to represent aspects of atopic skin such as skin barrier dysfunction and microbiome dysbiosis. By integrating enzymatic reactions contributing to the desquamation process, into an existing agent-based model of the epidermis at the cellular level, we can study the impact of skin surface pH on the epidermal structure and function. The model predicts that an elevation of skin surface pH above physiologic levels accelerates the desquamation process through its action on serine proteases. This results in a significant reduction of the skin’s capacity to retain water, and increases its permeability to external penetration, including irritants. This skin barrier impairment further leads to a more intense inflammatory reaction under conditions of high skin surface pH, compared to physiologic pH levels.Next, we introduce a mathematical model of the microbiome, based on ordinary differential equations, with 2 types of bacteria populations (skin commensals and opportunistic pathogens) to study the mechanisms driving the dominance of one population over the other. On the time scale of the experiments, the model predicts that certain changes of the environment, like the elevation of skin surface pH from physiologic levels, create favorable conditions for the emergence and colonization of the skin by opportunistic pathogens. Interestingly, for certain parameter values, a meta-stable state settled at around 2 days following the introduction of bacteria in the model, is followed by a reversed stable state after 300 hours.Finally, we integrate the mathematical model of the microbiome into the agent-based model. Special consideration is taken regarding the timescales of the processes described and their location in the epidermis. The resulting model is used to study how the constant surface cells renewal impacts the microbiome kinetics. This work provides additional evidence that skin surface pH, serine proteases and skin microbiome could be interesting therapeutic targets for AD maintenance therapy.
La dermatite atopique (DA) est une maladie chronique affectant jusqu’à 20% des jeunes enfants, en fonction des pays, et environ 10% des adultes dans le monde. Elle se traduit par une sécheresse cutanée, d’intenses démangeaisons et la formation de lésions. Malgré des traitements efficaces à base d’anticorps monoclonaux pour les formes les plus sévères, les mécanismes complexes impliqués sont encore mal compris et des progrès restent à faire pour soulager les formes plus légères de cette maladie. Divers facteurs contribuent à la DA tels qu’une fonction barrière réduite, une inflammation cutanée exacerbée et un déséquilibre du microbiome. Cette multiplicité de facteurs et leur lien étroit rendent difficile le développement des malades in vitro.L’approche computationnelle permet de rassembler les connaissances actuelles sur la maladie et de prédire le comportement du système sous certaines conditions, tout en facilitant la visualisation des phénomènes impliqués. Tout d’abord, nous introduisons un modèle à agent de l’épiderme capable de représenter certains aspects de la DA tels que le dysfonctionnement de la barrière cutanée, et le déséquilibre du microbiome. En intégrant les réactions enzymatiques contribuant au processus de desquamation dans un modèle à agent de l’épiderme existant, il est possible d’étudier l’impact du pH de la peau sur la structure et la fonction de l’épiderme. Le modèle prédit qu’une augmentation du pH au-dessus de son niveau physiologique accélère la desquamation, à travers son action sur l’activité des protéases à sérine. Ceci conduit à une réduction significative de la capacité de la peau à retenir l’eau et à une augmentation de sa perméabilité aux irritants extérieurs. Ce défaut de la fonction barrière se traduit par une inflammation plus intense lorsque le pH est plus élevé que son niveau physiologique.Dans un deuxième temps, nous présenterons un modèle basé sur des équations différentielles ordinaires, décrivant les interactions de 2 types de populations bactériennes (les espèces commensales et les pathogènes opportunistes) afin d’étudier les mécanismes responsables de la prédominance d’une population sur l’autre. Sur une échelle de temps similaire à celle des expériences, le modèle prédit que certaines modifications de l’environnement, telles que l’augmentation du pH, créent des conditions favorables pour l’émergence et la colonisation de la peau par des pathogènes opportunistes. De façon surprenante, pour certaines valeurs de paramètres, un état méta-stable, atteint après l’équivalent de 2 jours suivant l’introduction des bactéries dans le modèle, est suivi par un état stable inverse après environ 300 heures.Enfin, nous intégrons le modèle mathématique du microbiome dans le modèle à agents. Une attention particulière est portée sur l’échelle de temps des processus décrits ainsi que sur leur localisation dans l’épiderme. Le modèle ainsi obtenu est utilisé pour étudier l’impact du renouvellement constant des cellules de surface sur la dynamique du microbiome. Ce travail apporte des preuves supplémentaires de la pertinence de considérer le pH cutané, les protéases sérines et le microbiome comme de potentiels leviers pour le traitement de la DA.
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  • HAL Id : tel-03906902 , version 1

Cite

Eléa Greugny. Computational modeling approaches to multifactorial aspects of atopic dermatitis. Bioinformatics [q-bio.QM]. Institut Polytechnique de Paris, 2022. English. ⟨NNT : 2022IPPAX083⟩. ⟨tel-03906902⟩
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