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Theses Year : 2021

Lung responses to radiation injury at the single cell level

Étude de la fibrose pulmonaire radioinduite par une approche de cellule unique

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Abstract

A major therapeutic option for lung cancer treatment is radiotherapy. Nevertheless, around 5-20% of the patients treated with radiation therapy suffer from early and late irreversible lung toxicities, such as acute pneumonitis or radiotherapy induced pulmonary fibrosis (RIPF). RIPF is characterized by progressive and irreversible destruction of the alveolar architecture with disruption of gas exchange and terminal failure. Although the order of molecular and cellular events in the progression towards RIPF is a key pathogenic aspect of the disease, their coordination in space and time remains largely unexplored. The overarching aim of this project is to study the dynamics in time and space of the cellular and molecular mechanisms that lead to lung fibrosis after ionizing radiation (IR). The combination of single cell RNA sequencing (scRNAseq) analyses, to study early and late responses to injury at the single cell level, and single molecule (sm) FISH, to map specific cell types in tissue, have provided information on how mouse and human lung tissues responds to radiation injury. The results of this project highlight the dynamics on specific radiation-induced processes, such as regeneration, transdifferentiation, EMT, inflammation and senescence in the main compartments of the lung that are known to play a major role in tissue repair, regeneration and fibrosis. Importantly, this study points at a senescence process affecting specifically the endothelial cell compartment over the course of fibrosis after fibrogenic doses of IR. Understanding what are the mechanisms causing this disease will pave the way to new therapeutic options that may improve patients’ treatments and their quality of life.
La radiothérapie constitue une option thérapeutique majeure pour le traitement du cancer du poumon. Néanmoins, la radiothérapie induit chez environ 5 à 20 % des patients traités des toxicités pulmonaires irréversibles précoces et tardives, telles que la pneumonite aiguë ou la fibrose pulmonaire induite par la radiothérapie (FPRI). La FPRI est caractérisée par une destruction progressive et irréversible de l'architecture alvéolaire avec perturbation des échanges gazeux conduisant à la mort des patients. Bien que l'ordre des événements moléculaires et cellulaires dans la progression vers la FPRI soit un aspect pathogénique clé de la maladie, leur coordination dans l'espace et le temps reste largement inexplorée. L'objectif principal de ce projet est d'étudier la dynamique dans le temps et l'espace des mécanismes cellulaires et moléculaires qui conduisent à la fibrose pulmonaire après l’irradiation. La combinaison d'analyses single cell RNA sequencing (scRNAseq), pour étudier les réponses précoces et tardives à l’irradiation au niveau d'une seule cellule, et de la single molecule (sm) FISH, pour cartographier les types de cellules spécifiques dans le tissu, a fourni des informations sur la façon dont le tissu pulmonaire se réorganise et évolue progressivement vers un état de fibrose. Les résultats de ce projet mettent en lumière les processus moléculaires induits par l’irradiation, tels que la régénération pulmonaire, la transdifférenciation des cellules épithéliales alvéolaires, l’EMT, l’inflammation et la sénescence dans les compartiments pulmonaires impliqués dans la régénération du tissue, la cicatrisation et la fibrose. Comprendre quels sont les mécanismes à l'origine de la FPRI permettra de trouver de nouveaux traitements thérapeutiques pour améliorer les soins et la qualité de vie des patients.
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Cite

Sandra Currás Alonso. Lung responses to radiation injury at the single cell level. Cellular Biology. Université Paris sciences et lettres, 2021. English. ⟨NNT : 2021UPSLS060⟩. ⟨tel-03917500⟩
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