Memory formation under food deprivation in Drosophila melanogaster : glia fuel neurons with locally synthesized ketone bodies
Formation de mémoire sous privation de nourriture chez la Drosophile melanogaster : la glie alimente les neurones avec des corps cétoniques synthétisés localement
Résumé
Food scarcity represents a major metabolic challenge for the brain and processesthat ensure its adequate functioning are considered crucial for organism survival (Mattsonet al, 2017). The brain is the central regulator of energy homeostasis, and it gives priority toits own supply over peripheral organs. However, the mechanisms through which theenergy status regulates brain plasticity remains largely unknown. We have previouslyrevealed using Drosophila melanogaster that the brain is subjected to adaptive plasticityand that under a metabolic challenge, such as starvation (i.e when the level of brain’smajor fuel, the glucose, scarce), the brain disables the costly formation of protein synthesisdependent long-term memory (LTM) to favor survival, but concomitantly upregulatedanother form of consolidated long-lasting memory called LT-ARM (Placais and Preat,2013). Recently, we have demonstrated that flies double their sugar intake and upregulatetheir mitochondrial pyruvate flux in the fly olfactory memory center, the Mushroom Body(MB), after LTM formation (Placais et al., 2017). Nevertheless, in absence of glucosederivatives, how does the brain regulate memory formation to withstands periods of foodscarcity? Moreover, what are the metabolic fuels used by the brain to sustain the formationof persistent memory upon starvation? And eventually which are the brain cell typesinvolved in this process?Ketone Bodies (KBs) are high-energy rich metabolites, derived from fatty acidmetabolism and used by the brain under metabolic challenging conditions such asstarvation (Owen et al. 1967). However, it is currently unknown whether neurons are able touse KBs to sustain neuronal physiology and in particular memory formation. In my thesis, Iaddressed the in vivo role of KBs metabolism in aversive olfactory memory formation uponstarvation (sLT-ARM), the metabolic pathways required and the cell types involved in thisprocess by combining genetics, behavioral assays, fluorescent lipid staining and in vivotwo photon imaging using the model organism Drosophila melanogaster.By using cell type specific gene knockdown restricted to adulthood associated tobehavioral and in vivo imaging experiments, I have demonstrated that KBs import andmitochondrial oxidation are required in MB neurons to sustain sLT-ARM formationspecifically. Then I have identified the cortex glia cells as the ones providing KBs toneurons upon sLT-ARM formation. Eventually using behavioral assays and fluorescent lipidstaining, I have shown that sLT-ARM formation is dependent on ketogenesis in cortex gliafrom their own lipid store and that this process is likely regulated by the master energysensor AMPK.Based on these data, we can propose a model of cortex glia-MB neuronsinteractions specific to starvation in which KB synthetized by glia from their own lipid storeare shuttled to neurons to sustain persistent memory formation. Our data suggest that, atleast in glial cells, AMPK could be one of the keys to activate this model upon starvation.This work presented here is of particular relevance in the frame of recent evidences thatfood deprivation periods such as caloric restriction or intermittent fasting might havebeneficial effects on cognition in age-related cognitive impairments.
Le jeûne représente un défi métabolique majeur pour le cerveau et les processus qui assurent son bon fonctionnement sont considérés comme cruciaux pour la survie de l'organisme (Mattson et al, 2017). Le cerveau est le régulateur central de l'homéostasie énergétique et il donne la priorité à son propre apport par rapport aux organes périphériques.Cependant, les mécanismes par lesquels l'état énergétique régule la plasticité cérébrale restentlargement inconnus. Chez Drosophila melanogaster, nous avons précédemment montré que le cerveau est soumis à une plasticité adaptative et que lors d’un stress métabolique, comme le jeûne (i.e lorsque le niveau de carburant principal du cerveau, le glucose, est rare), le cerveau désactive la formation de la mémoire à long terme dépendante de la synthèse protéique (MLT)pour favoriser la survie, et parallèlement favorise une autre forme de mémoire à long terme consolidée appelée MRA (Placais et Preat, 2013). Récemment, nous avons démontré que les mouches doublent leur consommation de sucre et augmentent le flux de pyruvate mitochondrialdans le centre de mémoire olfactive, les Corps Pédonculés (CP), après la formation de la MLT (Placais et al., 2017). Néanmoins, en l'absence de glucose, comment le cerveau régule-t-il la formation de la mémoire pour résister aux périodes de pénurie alimentaire ? Quels sont les substrats métaboliques utilisés par le cerveau lors de la formation d'une mémoire persistante encas de jeûne ? Et finalement, quels sont les types de cellules cérébrales impliqués dans ce processus ?Les corps cétoniques (CC) sont des métabolites riches en énergie, dérivés du métabolisme des acides gras et utilisés par le cerveau lors de conditions de stress métabolique tel que le jeûne (Owen et al. 1967). Cependant, on ignore actuellement si les neurones sont capables d'utiliser les CC pour maintenir leur activité physiologique et en particulier la formation de la mémoire. Dans ma thèse, j'ai abordé le rôle in vivo du métabolisme des CC dans la formation de la mémoire olfactive aversive lors du jeûne (j-MRA), les voies métaboliques nécessaires et les types cellulaires impliqués dans ce processus en combinant la génétique, les tests comportementaux, des marquages fluorescents des lipides et de l’imagerie in vivo à 2-photons à l'aide de l'organisme modèle Drosophila melanogaster.En couplant la diminution de l’expression de gènes cibles de façon cellule-spécifique et uniquement à l’âge adulte, à des expériences de comportement et de l’imagerie in vivo, j'ai démontré que l'import de CC et leur oxydation mitochondriale dans les neurones des CP sont nécessaires à la formation de la j-MRA spécifiquement. Ensuite, j'ai identifié les cellules de la glie corticale comme celles qui fournissent des CC aux neurones lors de la formation de la j-MRA.Finalement, en utilisant des tests comportementaux et une coloration fluorescente des lipides,j'ai pu montrer que la formation de j-MRA dépend de la cétogenèse dans la glie corticale à partir de leur propre réserve lipidique et que ce processus est probablement régulé par l’AMPK,senseur majeur de l’état énergétique de la cellule.Sur la base de ces données, nous pouvons proposer un modèle d'interactions glie corticale-neurones des CP spécifiques aux conditions de jeûne dans lequel les CC synthétisés par la glie à partir de leur propre stock de lipides sont exportés vers les neurones pour soutenir la formation d’une mémoire persistante. Nos données suggèrent qu'au moins dans les cellules gliales, l'AMPK pourrait être l'une des clés pour activer ce modèle en cas de jeûne. Le travail présenté ici est particulièrement pertinent dans le cadre d’études récentes montrant que les périodes de privation alimentaire telles que la restriction calorique ou le jeûne intermittent pourraient avoir des effets bénéfiques sur la cognition dans les déficiences cognitives liées à l'âge.
Origine : Version validée par le jury (STAR)