Cobalt and copper catalysis : Cross-couplings between alkyl (pseudo)halides and Grignard reagents
Catalyse au cobalt et au cuivre : Couplages croisés entre des (pseudo)halogénures d'alkyle et des réactifs de Grignard
Résumé
Most of the marketed drugs contain one or more aromatic rings in their structure. Even though, those moieties are often essential for a molecule to interact with its target, a too high number of aromatic rings can have a negative impact on the physico-chemical properties and on the toxicity of a drug candidate. It is therefore of high interest to replace a phenyl ring by bioisosteres, such as strained cycles (cyclopropane, cyclobutane, bicyclo[1.1.1]pentane). During the course of this thesis, two methods have been developed for the cross-coupling of alkyl (pseudo)-halides with several Grignard reagents containing strained cycles. The first method relies on a cobalt catalytic system and allow the cross coupling of the cyclopropylmagnesium bromide as well as the cyclobutylmagnesium bromide with alkyl iodides. The cross-coupling has also been extended to the use of alkenyl Grignard reagents. The second method uses a copper salt to achieve the cross-coupling of alkyl (pseudo)-halides with bicyclo[1.1.1]pentane Grignard reagents. Both cross-coupling are robust, easy-to-handle and simple and cheap catalysts are used. As these cross-couplings are chemoselective they are promissing powerful synthetic tools for medicinal chemists.
La majorité des médicaments sur le marché possède un ou plusieurs noyaux aromatiques au sein de leurs structures. Si ces motifs sont souvent essentiels à l’interaction des molécules avec leur cible, leur présence en trop grand nombre peut avoir des conséquences néfastes sur les propriétés physico-chimiques ou sur la toxicité des candidats médicaments. Il est donc intéressant de remplacer ces motifs par des bioisostères d’aryle, notamment par des cycles tendus (cyclopropanes, cyclobutanes, bicyclo[1.1.1]pentanes). Au cours de ce travail de thèse, deux méthodes permettant le couplage entre des (pseudo)-halogénures d’alkyle et des réactifs de Grignard incorporant des cycles tendus ont été développées. La première repose sur un système catalytique au cobalt et permet le couplage des bromures de cyclopropylmagnésium et de cyclobutylmagnésium et des réactifs de Grignard vinyliques avec des iodures d’alkyle. La seconde réaction, catalysée par un sel de cuivre, met en jeu des (pseudo)-halogénures d’alkyle et des réactifs de Grignard bicyclo[1.1.1]pentaniques. Ces deux réactions sont robustes, facile à mettre en œuvre et utilisent des catalyseurs simples et peu coûteux. La chimiosélectivité des couplages est particulièrement attractive et font de ces couplages des outils prometteurs en chimie médicinale.
Domaines
Chimie organique
Origine : Version validée par le jury (STAR)